脑侧枝循环与缺血性卒中

杜 娟综述， 赵红如审校

脑卒中是全世界最常见的死因之一，也是致残的首要原因［1］。在我国，脑卒中的年均发病率为120/10万，其中缺血性脑血管病占全部卒中的70%以上。缺血性卒中的防治研究已成为全球热点［2］。此类患者的临床表现和治疗效果存在很大差异，其关键因素之一就是侧枝循环的有效存在［3］。目前，治疗缺血性卒中的主要措施是使血管再通，而侧枝循环为阻塞动脉的供血区域脑组织提供血运并且决定了缺血半暗带的范围。如果缺血发生后能够迅速促进缺血组织侧枝循环的建立及微血管的形成，对缺血组织的保护和神经功能的恢复至关重要。本文将围绕侧枝循环和缺血性卒中进行综述，为临床和科研工作提供思路。

1 侧枝循环的概念及脑的侧枝循环

1．1 概念 人体的血管可借吻合管形成血管吻合。在正常情况下，吻合适应机能的需要，有调节血流作用。病理情况下，如某一动脉干发生严重狭窄或闭塞时，通过吻合可将血流送至远侧缺血区域。吻合管逐渐变粗，血流量逐渐增大，如能完全代偿主干的功能，原分布区域得到足够的血液供应而不致发生坏死，这种通过吻合重新建立的循环称为侧枝循环。脑侧枝循环是指当供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流可以通过其他血管(侧枝或新形成的血管吻合)到达缺血区，使缺血组织得到不同程度的灌注代偿。侧枝循环血管大致可分为原发性侧枝循环(即Willis环)和继发性侧枝循环( 皮质软脑膜支吻合、脑外代偿等)［4，5］。

1．2 一级侧枝循环代偿 Willis环是颅内最重要的侧枝循环途径，使左右大脑半球及前后循环的血流相互沟通。正常情况下，前交通动脉(ACoA)和后交通动脉(PCoA)不开放，一旦某侧颈内动脉严重狭窄(＞70%)或闭塞，血流量明显减少导致灌注压下降时，ACoA和(或)PCoA开放，向病变侧提供代偿血流，可减轻或避免狭窄血管供血区的缺血或梗死。这一代偿途径在缺血早期发挥作用并作为主要的代偿途径，成为初级侧枝代偿。随着影像技术的发展，目前可较准确观察Willis环各组成血管，明确显示血流方向，对前、后交通动脉有无开放及代偿范围、程度等作出判断。

1．3 二级侧枝循环代偿 主要包括眼动脉和一系列软脑膜侧枝［6，7］。当Willis环的代偿不能满足供血需求时，次级代偿通路开始发挥作用。眼动脉是重要的次级侧枝代偿通路，沟通了颈内动脉与颈外动脉，如果颈内动脉在眼动脉发出之前出现慢性的严重狭窄或闭塞，颈外动脉血流就会经眼动脉逆流供应颈内动脉。

大脑血管皮质支的末梢在软脑膜内形成弥漫的血管网，彼此沟通，即构成了次级侧枝代偿另一通路-软脑膜吻合支。来自大脑前、中、后动脉分支到达皮质表面所形成的软脑膜动脉网，以大脑前动脉(ACA)与大脑中动脉(MCA)间的吻合血管数量最多且管径最粗。MCA严重狭窄或闭塞后，ACA与MCA之间软脑膜吻合血管的直径增大，来自颈内动脉终末端的血流从ACA通过软脑膜吻合血管进入MCA供血区。软脑膜和硬脑膜动脉之间的吻合支也是重要的侧枝途径。经皮质血管可使软膜与硬膜血管相吻合可提供更多的血供，以皮质及皮质下受益为主。对于各种继发侧枝循环，尤其是软脑膜吻合支，一般仅DSA可直观地准确显示，而CTA及MRA等一般显示不清，尤其不能显示血流代偿方向。

1．4 三级侧枝循环代偿 即新生血管:是指通过血管发生和血管生成产生的新生供血。次级代偿仍不能满足供血需求时，新生血管就成为最终的侧枝代偿，这也是目前研究侧枝代偿指导临床治疗的关键和热点。Wei［8］等发现，在大鼠大脑中动脉闭塞急性期，侧枝动脉急性扩张30d之后，血管的内径可扩展至原来的2倍，长度增加，而且可以看到大量的新生血管。新生血管有助于血流恢复，从而改善预后。

2 侧枝循环与缺血性脑血管病的关系

侧枝循环是脑循环代偿机制之一，可减少卒中的发生，增加卒中后缺血半暗带血供，保护脑组织，改善预后。侧枝循环在评估急性缺血性卒中预后中扮演着重要角色［9］，颅内动脉狭窄或闭塞患者的梗死面积及预后取决于侧枝循环建立情况［10］。缺血性卒中发生后侧枝循环的形成具有重要意义。

脑血管闭塞后侧枝循环开放分三级［11］:首先开放的是ACoA和PCoA，即Willis环。Willis环的形态决定其代偿能力的大小。正常情况下，脑两侧及前后循环的血液压力相近，前、后交通动脉仅作为具有代偿潜力的血管而存在。当某局部脑血流量改变，压力平衡遭破坏，血流可经Willis环重新分配以获得新的平衡。颈内动脉严重狭窄的患者，若Willis环较完整，良好的侧枝循环可有效降低该类患者半球卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)的危险。虽然Willis环为脑梗死患者的脑血流重新分配提供了一种最重要、最充分的途径，但完全依赖于Willis环的代偿少见，而是以联合软脑膜支吻合代偿或其他多种代偿更为常见［4］。一般认为急性缺血早期一级侧枝循环已发挥作用，提供较大血流量，而次级侧枝循环则是在一级侧枝循环不发育或仍无法维持正常灌注时才出现，提供额外血供，此时脑血管自动调节能力已受损，脑灌注也明显受损［12］。二级侧枝循环开放，主要是眼动脉逆流和一系列软脑膜侧枝形成。次级侧枝循环提供的血流虽不及Willis环，但缺血组织均存在较多形式的继发侧枝循环代偿。此时如果远端供血仍不能得到满足，机体才会动用三级侧枝，即新生血管［13］。

缺血性脑血管病发展过程中，脑血管的狭窄或闭塞既可缓慢渐进，也可突然发生。血管闭塞发生的速度和脑动脉发育的状况决定了侧枝循环建立的速度和程度［10，14］。若缺血性卒中发病急骤、管径较粗大的动脉血管狭窄闭塞或不能及时有效的建立侧枝循环，脑功能损伤严重。反之，若动脉血管闭塞发生越慢，可以逐渐建立有效而充分的侧枝循环，闭塞血管供血区灌注良好，脑组织损害越轻，预后越好［14～16］。如狭窄或闭塞发生于大脑前、后动脉交通段以远及大脑中动脉时，Willis环则难以起到代偿作用，而主要依赖软脑膜支吻合及硬膜与软膜的吻合等。因此狭窄程度越高，出现两支以上侧枝循环的几率越大，狭窄程度越重，侧枝的开放级别越高［17］。研究表明［18］:脑动脉闭塞后侧枝循环建立的程度与完整的Willis环及有效侧枝循环的数量有关，多支侧枝循环建立，可显著减少梗死数目。

3 侧枝循环形成过程、调节因子及作用机制

3．1 侧枝循环的形成过程 动物实验［19］证据表明，动脉狭窄或闭塞使得血流动力学发生了变化，血管剪切力改变及缺氧是血管再生主要的触发因素。病理状态下形成侧枝循环的过程主要有两种:血管新生和动脉生成。血管新生是指缺血、缺氧引起已经存在的血管内皮细胞基膜瓦解，内皮细胞活化、迁移、增殖、新基底膜形成，通过内皮和基底膜之间的连接溶解，内皮细胞的迁移、粘附和再连接，形成管腔样结构，最终形成新的血管。动脉生成是指由于动脉阻塞，血流再分配使侧枝微动脉血流量增加、血管内剪切力增加，引起细胞增殖、血管重塑从而形成大的有功能的侧枝动脉过程［20］。

3．2 侧枝循环形成的调节因子及机制

3．2．1 内源性促血管生成因子 生理情况下，脑组织内促进和抑制血管再生的因子处于平衡状态。脑缺血后上述平衡被打破，多种内源性促血管再生因子合成增加，这些因子及其受体家族通过不同的途径、不同方式协同作用，促进脑缺血后的血管再生和动脉生成。缺血导致在毛细血管网和微动脉两个水平发生重组变化，血管新生和动脉生成同时发生［21］。

3．2．2 血管内皮生长因子(VEGF) VEGF是血管再生的关键因子，低氧是诱导VEGF表达的最重要因素。其生物学活性主要有两种，即促进血管生成和诱导血管通透性增加。组织缺血上调VEGF及其受体能够刺激血管内皮细胞增殖、促进新的血管生成。VEGF对血管再生作用:VEGF与其受体结合后，促使血管内皮分裂增殖;导致血管内皮细胞形态和运动能力改变;使血管内皮细胞一氧化氮合酶磷酸化，肌动蛋白重组，内皮细胞迁移;NO及前列环素释放增加，发挥扩血管作用。VEGF也可诱导趋化的巨噬细胞释放血管生长因子，间接促进血管生成。Yano等［22］证明连续低剂量的释放VEGF有神经保护和促进血管生成作用。

3．2．3 血小板源性生长因子(PDGF)家族 PDGF是间充质细胞，具有刺激内皮细胞生长和促血管再生作用。血管新生过程中管壁的生成很关键。管壁形成过程中血小板源性生长因子家族(PDGFB)起重要作用。在血管再生过程中，内皮细胞表达PDGFB，在端细胞中表达尤为明显，PDGFB与受体结合后招募周细胞和平滑肌细胞，促进两者的增殖，确定其迁移的方向，形成新血管的血管壁［23，24］。此外PDGFB对侧枝循环及血管间吻合支的形成有很强的刺激作用。

3．2．4 血管生成素(Ang) 血管生成素家族主要由Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4 4种因子和tie-l和tie-2 2种受体组成。其中Ang-1和Ang-2是最重要的两个成员，其受体均为血管生成素受体(Tie-2)。Ang-1可稳定静止期的内皮细胞，对血管再生的作用有:(1)提高血管内皮细胞的存活力，抑制细胞凋亡，减少血管的萎缩和退化;(2)对血管内皮细胞具有趋化性，吸引血管内皮细胞向Ang-1浓度高的地方迁移增强内皮细胞对血管基膜的亲和力，加速血管内皮层的愈合［25］;(3)维持血管稳定，降低血管通透性。缺氧时Ang-2的表达上调，解除了内皮细胞的增殖抑制作用，参与了血管生成的启动［26］，在维持血管稳定的过程中起着十分重要的作用。目前研究结果认为，Ang-1和Ang-2及它们的受体血管生成素受体系统，是在血管形成后期发挥作用，如血管重塑和成熟阶段［27］。

3．2．5 其他影响血管再生的因子 转化生长因子(TGF)、一氧化氮、碱性成纤维细胞生长因子(FGF)、促红细胞生成素等在血管再生过程都发挥重要作用。Busch等［28］发现，给予慢性低灌注动物模型粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗，可引起颅内侧枝动脉增生。这些生长因子可能作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞，既参与颈内动脉末端的狭窄或闭塞的过程，同时又刺激血管新生，参与颅底和皮层表面异常血管的生成［29］。

4 侧枝循环建立的影响因素

侧枝循环的建立及其代偿能力受多因素的影响，包括侧枝循环血管的完整性和变异性、侧枝循环管腔内径、脑血管狭窄程度和速度、脑血管病相关危险因素及遗传因素等。侧枝循环的完整性是发挥其代偿能力的前提，但Willis环完整且各血管发育均衡者不足一半，多数存在变异，以后交通动脉变异最常见［30］。侧枝循环血管的管径大小是决定闭塞血管供血区域脑血流的关键。Orosz等［31］研究表明，侧枝循环代偿能力不仅取决于侧枝循环管腔内径，而且受前、后交通动脉血管末端压力梯度的影响。

此外，缺血性卒中常见危险因素高血压、高脂血症及糖尿病也会一定程度影响侧枝循环的建立。

5 小结

侧枝循环是减少缺血性卒中发生、改善预后的重要因素。初级侧枝代偿为先天生成，目前无法干预，临床缺乏治疗意义。如何有效的打开次级侧枝循环，促进三级侧枝代偿应成为下一步临床治疗的研究方向。对缺血性卒中患者侧枝循环的系统评估有助于治疗方案的个性化选择、评估预后。促进血管再生和侧枝建立的治疗手段必将在缺血性脑卒中的治疗中显示出广阔的应用前景。

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