自发性脑出血早期血肿扩大的研究进展

曹昌权 方 明 刘维州

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是全球范围内脑血管疾病中致残率、致死率最高的疾病，而在脑卒中的入院患者中，脑出血占10%～30%，3个月内的病死率为20%～30%，且有早期神经功能不稳定和恶化的倾向及风险［1］。传统观点认为，ICH是一短暂、迅速、单向的过程，最多不超过1 h，即可依靠机体自身防御机制使出血终止。然而近年来利用头部CT对脑出血进行动态观察发现，部分患者早期血肿继续扩大，表现为早期神经功能恶化，且常常导致患者死亡［2，3］。探讨自发性脑出血早期血肿扩大的相关因素及防治措施对临床实践有着重要的指导意义，因而日益引起人们的高度重视。本文就自发性ICH后早期血肿扩大的研究进展作一综述。

1 ICH早期血肿扩大的概念和判定标准

ICH早期血肿扩大目前尚无明确的定义，一般认为是ICH患者脑内血肿在病程早期由于持续活动性出血而不断扩大的现象和过程。血肿体积的测定有多种方法，目前临床应用最广泛的是按多田公式［4］计算血肿体积。血肿扩大的判定有赖于CT检查。动态头颅CT观察对血肿扩大的判定行之有效，但目前仍无统一的标准。Fujii等提出的标准是血肿体积超过原有体积的50%且大于2 ml，或血肿增大超过20 ml［5］。Brott等认为血肿体积增大超过33%即可判定为早期血肿扩大［2］。临床应用较多的Kazui等采用的标准是 V2－V1≥12.5 ml或 V2／V1≥1.4（V1、V2分别为第1次和第2次头颅CT扫描的血肿体积）［6］。

2 ICH早期血肿扩大的发生机制

早期血肿扩大的机制非常复杂，目前尚不十分明确，有待进一步研究探讨。一般认为血肿扩大是由于原出血血管破裂部位的持续出血或再出血，但部分情况下血肿的扩大是出血灶周围脑组织多个部位的继发性出血所致，表现为多个小血管破裂出血［7］。

3 ICH早期血肿扩大发生率及发生时间

3.1 发生率

由于ICH早期血肿扩大的判定标准不同，发病后首次头颅CT检查的时间间隔不一致，早期血肿扩大的发生率各家报道不一。一项前瞻性研究中Brott等发现，脑出血发病24 h内复查头颅CT，有38%的患者可见血肿扩大［2］。国内刘萍等报道血肿扩大的发生率为14.5%［8］。不少学者推测，早期血肿扩大的实际发生率应高于文献报道，因为部分患者由于病情过重或在早期手术而无法进行CT随访。

3.2 发生时间

ICH早期血肿扩大的发生时间，不同的研究结果较为一致。一般认为血肿扩大的高发时间是发病后6 h内，少数发生在6～24 h，24 h后几乎不再出现血肿扩大［9］。极少数病例24 h后仍有血肿扩大，多认为是早期再出血所致。

4 ICH早期血肿扩大的相关因素

引起ICH后早期血肿扩大的相关因素较多，国内外学者的意见并不一致，一般认为是多种原因、多种机制综合所致［10］，主要包括如下几点：

4.1 首次头颅CT检查距发病时间

正如前面所述，ICH后活动性出血的持续时间多发生在发病后6 h内，6～24 h部分患者可继续出血，24 h后很少见。因此，发病就诊越早，首次头颅CT检查距发病时间就越短，复查CT时越易发现血肿扩大［10］。首次CT检查时间过晚，许多患者在CT检查时血肿已趋于稳定，故血肿扩大现象已经停止。

4.2 早期血压升高

高血压病是ICH发病的独立危险因素，但是否会导致早期血肿扩大仍有争议。国外研究认为ICH后早期血压增高与血肿体积扩大、神经功能恶化密切相关［11］。Ohwaki回顾分析了76例高血压脑出血患者后发现，收缩压与血肿扩大独立相关［12］。国内有学者研究认为血压升高，尤其是收缩压升高与血肿扩大相关［13］。然而也有研究表明，血压升高与血肿扩大无显著相关性［14］。

4.3 出血部位

出血部位对ICH早期血肿扩大有很大影响。Brott等认为，丘脑、壳核出血时血肿扩大的发生率较其它部位高，而靠近外囊的出血不易扩大［2］。可能与丘脑邻近脑室系统，血肿易于破入脑室或局部有更大的顺应性，出血后难于止血有关。

4.4 血肿形态与大小

Mayer等报道不规则形态血肿较易发生血肿扩大，而圆形、类圆形血肿较为稳定，预后较好［14］。这可能与不规则血肿有多处小动脉活动性出血以及不规则血肿张力小，对破裂血管压迫止血力弱甚至血肿有分隔，可导致血肿周围压差不均衡有关。Barras等认为大的血肿更不规则，密度更不均一，更容易出现血肿扩大，密度不均是血肿扩大的独立危险因素［15］。血肿体积越大，血肿扩大的风险越高，血肿体积是ICH患者预后不良的预测因素［16］。

4.5 凝血功能障碍

近年研究发现，ICH早期血肿扩大患者纤维蛋白原水平、抗凝血酶Ⅲ水平、α2－抗纤溶酶活性和血小板计数显著下降［16］。Fujii等通过单因素和多因素分析发现，血肿扩大与凝血功能障碍密切相关［5］。ICH本身对凝血系统的影响极其微弱，出血后3 h内凝血系统被激活，其激活程度与出血量有关，当凝血酶生成不足时血肿容易扩大。Davis等研究发现，慢性肝病、长期酗酒患者可导致凝血功能、血小板聚集功能下降，ICH后更易发生血肿扩大［17］。血小板在凝血、止血中也起着重要作用，ICH前给予抗血小板治疗是患者出现血肿扩大、病情加重的独立预测因子［18］。Cucchiara等认为与口服抗凝药有关的脑出血比自发性脑出血更容易出现血肿扩大［19］。

4.6 早期盲目使用甘露醇

石义亭等研究发现，24 h内应用甘露醇的ICH患者早期血肿扩大发生率明显提高，临床病情也明显加重，并发症多，病死率高［20］。甘露醇诱发早期血肿扩大的机制可能如下［21］：（1）ICH后一定程度的颅内压增高，对继续出血有压迫止血作用，不恰当地降低颅内压可能会导致该作用减弱；（2）甘露醇使血肿外的脑组织脱水后可使血肿－脑组织间压力梯度迅速增大，脑组织对血肿的支撑力骤降，导致继续出血；（3）由于甘露醇将脑组织液迅速吸收入血发生短时的高血容量，使血压进一步升高加重活动性出血或使血液粘稠度下降影响血栓形成和加固，致使继续出血风险增加。另外，作者认为甘露醇可通过破裂及渗透性增强的血管，渗漏至颅内血肿，导致血肿内渗透压增加，血肿内血浆及组织间液聚集增多，也可能是血肿扩大的机制之一。

4.7 其它因素

研究表明，既往有脑梗死病史、纤维蛋白原降解产物≥1.41 g／L和HbIc≥5.1%与血肿扩大显著相关，而血糖水平与血肿增大的关系尚不明确［6］。胆固醇水平与血肿扩大呈负相关，肌酐水平与血肿扩大呈正相关［22］。年龄越大，血肿扩大的比例越高［21］。上述因素并非ICH早期血肿扩大肯定的危险因素，仍需深入探究血肿扩大具体原因。

5 ICH早期血肿扩大的防治策略

由于ICH早期血肿扩大的病因及发病机制不同，因此没有单一的干预措施对所有的患者均有效，目前仍根据患者的具体情况采用相应的个体化防治策略，以尽可能降低血肿扩大的风险。

5.1 早期控制血压

ICH后血压升高非常常见，普遍认为非常高的血压多数需要处理。有学者认为，对ICH患者高血压病的控制应比脑梗死更积极，发病早期有效降压对预防ICH后早期血肿扩大至关重要［23］。当前各治疗指南推荐的降压目标值差异很大，临床医生必须根据目前尚不完整的疗效证据进行个体化血压管理。一般认为理想的血压水平既要降低血压防治破裂血管继续出血，又要避免过度降压影响脑灌注，但至今尚无前瞻性研究证据可用来确定ICH急性期血压调控的合理水平。这里作者建议具体的血压管理方案仍参照2010年美国心脏协会关于自发性ICH治疗指南［24］或2006年《中国脑血管病防治指南》［25］。不过，于2005年启动的急性脑出血强化降低血压实验［26］结果显示快速降压可减轻急性ICH血肿扩大，收缩压降至130～140 mm Hg水平可能会对ICH后血肿扩大提供最大的保护［27］。

5.2 超早期止血

传统的观点不主张对ICH患者使用止血药治疗。但目前有充分的证据表明早期血肿扩大并不少见，而且已有研究认为，发病后3～4 h内进行止血治疗能阻止血肿扩大，改善预后［28］。尤其对存在凝血功能障碍、肝功能异常和有长期饮酒史者，应使用各种止血药进行治疗。当然，如同脑梗死患者的溶栓治疗一样，止血治疗应分秒必争，越早用药，效果越好［29］，24 h后再进行止血治疗通常意义不大。至于止血剂的选择，现有临床试验证实止血芳酸等抗纤溶剂仅能起到稳定血凝块作用，不能激活凝血，而ICH血肿扩大与血液纤溶活动无关，故临床应用有限［30］。目前研究较多、最有潜力的药物是重组活化凝血因子Ⅶ，该药是止血的天然始动因子，对于凝血功能异常或正常者都能促进血管损伤局部止血，而且起效快、半衰期短，是ICH超早期止血治疗的理想药物［31］。

5.3 早期规范甘露醇的应用

ICH早期应严格掌握甘露醇使用的适应征，发病24 h内无颅内高压征象者避免盲目应用，以防血肿扩大或加重活动性出血。若患者出现颅内高压症状，则需权衡利弊酌情使用甘露醇等渗透性利尿剂。有学者建议使用半常规剂量的甘露醇，可达到既能降低颅内压，又不至引发ICH血肿扩大的目的［13］。

5.4 超早期手术

对ICH早期血肿扩大患者施行超早期手术治疗，可及早中止血肿对周围脑组织的压迫和由血肿分解产物引起的继发性脑损伤，从而使患者早日康复。研究表明最佳手术时间为发病后6～24 h内，手术方法推荐微创手术，可明显降低病死率，改善预后［32，33］。但一项小样本随机试验发现，在发病4 h内接受手术治疗患者再出血风险较高［34］。目前尚缺乏足够的循证医学证据表明手术治疗优于保守治疗，仍需积极探讨更为有效的治疗方法［1］。

5.5 其它

ICH患者早期应绝对卧床休息，保持情绪稳定，减少不必要搬动，遇有头痛、烦躁不安、频繁呃逆或肢体抽搐时立即予以对症处理。另外，患者发病24 h内尚需密切观察意识、瞳孔、各项生命体征和神经功能缺损变化，当病情呈进行性加重趋势时，及时复查头颅CT，明确血肿有无扩大，以便采取相应的治疗措施。

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