生命早期应激诱发成年后精神障碍的临床研究进展

曹世林 (浙江绍兴市第七人民医院 312000)

国外有较多研究表明，生命早期应激(ELS)可诱发人类成年后患有多种精神障碍。有学者提出了精神障碍发病的“三因素”假说[1]，即遗传因素、生命早期应激因素及成年后环境因素，强调ELS在精神障碍发病过程中的重要作用。而且，ELS的类型、数量及经历ELS个体的性别差异都会对成年后是否患有精神障碍及所患精神障碍的类型产生重要影响。本文就ELS诱发人类成年后出现精神障碍的临床研究进展做一综述。

1 ELS

目前普遍认为，ELS主要是指人类在生命早期阶段遭遇的各种负性生活事件，也被称作早期应激或早期创伤。按发生时间分为两类：第一类是发生在出生前的应激，即母亲在妊娠期间所经历的躯体虐待或精神应激等；第二类为发生在出生后的应激，主要为童年期发生的父母丧失、父母离异、情感虐待和忽视、性和躯体虐待等。目前以第二类研究较多[2-5]。

2 ELS的临床评定方法

目前国外已有较多调查评估ELS的量表或问卷，且多集中在儿童期的情感虐待及忽视、躯体虐待、性虐待等方面。如由Sanders和Becker于1995年编制的儿童虐待和创伤量表(CATS);Gross和Keller编制的儿童虐待调查表(CAQ);英国Bifulco等人编制的儿童虐待史问卷(CECA.Q);美国Bernstein等人编制的儿童期虐待问卷(CTQ-SF)等[6]。

近几年，国内学者也相继引进了多个儿童期ELS的调查问卷，并在中国人群中做了信度和效度检验，如李鹤展等[7]人引进了英国Bifulco等人编制的CECA.Q;赵幸福等[8]引进了美国Bernstein等人编制的CTQ-SF;王振等[9]引进了美国J.Douglas Bremner设计的早年创伤问卷简表(ETI-SF)。同时，国内也有些学者自编了一些儿童期受虐经历问卷，如朱相华等[10]根据WHO对儿童虐待的定义和分类编制了儿童期虐待史自评量表(PRCA)，并对国内小学生及高中生进行了检验，取得了良好的信度和效度。尽管国内对童年期ELS(尤其是童年期受虐)评估方法的研究越来越多，但各问卷调查的内容大同小异，目前尚无被公认的问卷，且评估的内容类似但又很难包罗较多的ELS。

3 ELS是多种精神障碍发生的重要影响因素

目前国外已有较多研究发现，ELS可能诱发人类成年后出现多种精神障碍，如精神分裂症、抑郁症、物质滥用及人格障碍等。而且，ELS的类型、数量及经历ELS个体的性别差异都会对成年后是否患有精神障碍及所患精神障碍的类型产生重要影响。

3.1 ELS的类型 国外已有研究显示，不同类型的ELS可能会导致不同类型精神障碍的发生。如Makikyro等[11]曾对芬兰北部共11017名出生于1966年的普通人群进行队列研究，分析单亲家庭(主要是被调查者在14岁之前发生的父母离异或死亡)对成年后精神障碍发病的影响。该研究显示，直到1994年发生在14岁之前的父母离异明显增加成年早期患有酒依赖及人格障碍的风险，而发生在14岁之前的父母死亡则与抑郁症的发病相关，但以上两种ELS均不与精神分裂症及其他精神障碍的发病相关。Agid等[12]采用问卷HUD-Q分别对抑郁症、双相障碍及精神分裂症患者及其健康对照人群进行调查研究，分析发生在17岁之前的父母死亡及与父母分离对成年后患有精神障碍的影响。该研究显示：①早年父母丧失明显增加成年后患有抑郁症、双相障碍和精神分裂症的风险，尤其是重性抑郁症；②与父母的永久性分开比父母的死亡作用更明显；③失去母亲比失去父亲结果更严重；④父母丧失发生在童年早期(＜9岁)比发生在童年晚期或青春期(9～16岁)的作用更大。另外，Johnson等[13]对639名年龄在1～11岁的儿童及其母亲进行长期跟踪调查(1975-1993年)。该研究发现，经历性虐待与成年后抑郁症及边缘性人格障碍有关，而躯体虐待与反社会人格障碍相关。国外还有调查研究显示[14-15]，85%的门诊精神分裂症患者在童年时期经历过虐待及情感忽视，其中经历过性虐待者占50%；而女性精神分裂症患者受过性虐待的几率更高，大约为78%，明显高于女性恐惧症(26%)、焦虑症(30%)及重性抑郁症(42%)患者。

3.2 ELS的剂量-效应模式 有研究表明，在童年经受的创伤越严重，数量越多，成年后患有精神障碍的可能性越大。如Read等[16]对来自社区精神卫生中心的200名患者(其中92名患者童年期经受过性虐待或躯体虐待)进行研究，结果显示童年期同时经受躯体虐待及性虐待的儿童较仅经受其中之一者，成年后更易出现一系列精神症状，如幻听、妄想等。Janssen等[17]曾调查4045名年龄在18～64岁的普通人群的童年虐待经历，并通过复合性国际诊断访谈工具评定受试者在接下来两年随访中是否出现精神障碍症状。结果显示，童年期经受轻、中、重度虐待的儿童较无虐待史者，成年后患有精神障碍的几率分别增长2.0、10.6和48.4倍。Ronald等[5]曾通过自编ELS调查问卷(ELSQ)对来自美国、英格兰、澳大利亚等共1659名健康志愿者(既往未患有抑郁症、焦虑症、物质滥用及其他神经系统疾病等)进行调查，并通过DASS量表评估受试者目前的情绪状况。该研究也发现，ELS存在一定的累积效应，即在童年经历3个及以上负性生活事件的受试者表现出情感障碍的几率，明显高于仅经历过2个或以下者。

3.3 ELS效应的性别差异 有研究显示，男女患者在经受相似的ELS时可能会表现出不同的反应。如Agid等[12]的研究结果也提示，与男性相比，女性在经受早年母爱丧失后患有精神障碍的可能性更大。Widom等[18-19]的多项前瞻性研究对数百名童年期经历躯体虐待、性虐待及情感忽视的儿童及健康匹配儿童进行对照分析。结果显示，童年经受躯体虐待或情感忽视的男女患者，成年后患有抑郁症的风险都会增加，但男性可能同时还会患有边缘性人格障碍，而女性则可能出现酒精使用障碍。国内徐汉明等[20]采用自编《童年生活经历问卷》调查了216例精神分裂症病人的ELS发生情况。结果显示，有33.3%的病人报告他们在童年时期遭遇过性虐待，其中女性报告率为43.6%，男性为22.6%。因此该研究认为，儿童期性虐待可能与受害者(尤其是女性)成年后患有精神分裂症有关。

3.4 ELS与精神障碍不同症状的关系 Read等[21]对新西兰某精神病院100名精神分裂症住院患者的ELS史与幻觉、妄想及思维形式障碍等阳性症状的相关性进行研究。结果显示，在童年经受过虐待(包括躯体虐待、性虐待及乱伦)的患者中有75%以上的人存在1个以上的美国精神疾病诊断标准(DSM)中所描述的特征性症状，尤其是幻觉症状的出现。而该作者的另一项对200名门诊精神分裂症病人的调查研究也显示，经历童年虐待的门诊患者有35%存在2个及以上的DSM的特征性症状，明显高于无虐待史的患者(19%)[16]。Morrison等[22]对64名非临床患者的研究发现，家庭的情感忽视及躯体虐待明显增加听幻觉的出现，而遭遇社会上的欺凌则增加视幻觉的发生。Ross等[23]研究了83名符合DSM-Ⅲ-R诊断标准的精神分裂症患者的阳性症状与童年期受虐经历的相关性，结果更是表明躯体虐待及性虐待明显增加精神分裂症患者阳性症状的数量，而较少影响阴性症状出现；而且根据相关度，阳性症状依次为：评论性幻听、关系妄想、思维插入、偏执观念、被洞悉感及视幻觉。

4 ELS可能诱发人类成年后出现精神障碍的生物学机制

尽管国外有较多临床研究描述ELS可诱发人类成年后出现多种精神障碍，但有关于其可能的生物学机制分析并不多，主要有以下三点假说[3，24]:

4.1 下丘脑－垂体-肾上腺轴(HPA)的过度激活 该假说认为生命早期应激可以导致HPA轴的持续亢进，皮质醇的过度释放，从而导致海马、前额叶等脑内结构的损伤，最终增加机体成年后患有精神分裂症的易感性。

4.2 边缘系统(海马、杏仁体、隔区及扣带回等)受损 人类在生命早期经历负面的生活事件，可能会影响到边缘系统的神经元发育、突触建立和神经元之间的联系，甚至引起神经元的萎缩和死亡，从而导致认知功能及行为障碍。

4.3 相关基因调控 人类在生命早期大脑的可塑性更强，而在此期间发生的ELS可能调控体内相关基因(尤其是多巴胺、5-羟色胺释放基因等)的表达，从而增加患有精神疾病的风险。

5 ELS的动物模型-母爱剥夺模型

为深入探索ELS诱发人类成年后出现精神障碍的机制，目前更多的研究集中在动物模型，如以啮齿动物为研究对象的母爱剥夺(MD)模型。该模型主要分为两种，第一种是短期的剥夺，即母子仅分离24h[25];第二种是长期的剥夺，一般分为两个阶段：母婴分离阶段(母乳期)和隔离饲养阶段(断乳后至动物成年)。该模型类似于人类生命早期母子分离的特征，其中母婴分离相当于人类在生命早期母爱的丧失，隔离饲养则相当于人类在成年前社会交往行为的减少或丧失[26]。已有研究显示，经历MD的小鼠，在青春期出现与同伴的交往能力降低、性行为的减少，成年后强迫游泳实验结果也显示漂浮时间明显延长，类似于人类抑郁症表现。也有研究发现[1]，母爱剥夺的大鼠在成年后出现惊跳反射前脉冲抑制和P50门控的降低，以及对惊跳反应习惯化的延迟，而这些行为的改变又和精神分裂症病人的临床症状相似。上述行为改变的神经生物学机制又可能在于母爱剥夺可导致大鼠大脑边缘系统的5-羟色胺和多巴胺系统神经纤维分布密度的改变[27];增强大鼠纹状体5-羟色胺和多巴胺系统的功能，增强伏核突触前5-羟色胺系统的功能，但减弱海马内5-羟色胺的释放和去甲肾上腺素对应激的反应性[28];以及母爱剥夺可导致大鼠海马齿状回神经元再生数目的减少等[29]。

综上所述，目前国外已有较多临床研究提示，人类在生命早期阶段经历的各种负性生活事件可能导致成年后多种精神障碍的发病，而且ELS的类型、数量及经历ELS个体的性别差异都会对成年后是否患有精神障碍及所患精神障碍的类型产生重要影响。但目前临床研究仍较肤浅，尚无深入研究分析具体每一种ELS与每一种精神障碍发病的相关程度，以便针对性的进行预防和治疗，且其生物学机制研究也处在多种假说阶段。笔者认为，进一步规范ELS的概念及评估标准；完善研究方法，如将临床前瞻性队列研究与动物模型研究相结合，可使我们更好地了解ELS与成年后精神障碍发病之间内在奥秘，也有助于进一步理解精神障碍的发病机制及寻求更多的防治精神障碍的方法。

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