利福平致皮下埋植剂避孕失败2例

江文云 林秉崇 (浙江温岭市疾病预防控制中心结防所 317500)

2009-2011年，本中心结核病门诊收治因利福平抗结核治疗致左炔诺孕酮皮下埋植避孕的妇女意外怀孕2例，现报道如下：

1 临床资料

例1 谢某，女，30岁，体重51kg，有孕产史，于2008年8月在计生指导站放置国产Ⅰ型皮下埋植剂避孕。术后2个月起出现咳嗽，咳黄痰，伴发热，20天后经胸部CT检查及三痰（即时痰、夜间痰、晨痰）涂片，确诊为Ⅲ型肺结核，涂阳(＋＋)进展期。无其他用药史，初治按2HRZE/4HR方案治疗，用药6个月时患者因停经50多天就诊，经B超确诊宫内早期妊娠，后行人工流产术终止妊娠。

例2 熊某，女，24岁，体重46kg，有孕产史。于产后5个月(即2010年6月)在温岭计生指导站植入国产Ⅰ型皮下埋植剂避孕。后因反复咳嗽、咳痰1年余，有时盗汗，于2010年12月在温岭市某医院住院，经胸部CT检查及痰涂片确诊为Ⅲ型肺结核，涂阳(＋)进展期，初治，伴感染。无其他用药史，初治，按3HRZE/3HRE/6HR方案治疗，用药5个月时发现停经、早孕反应，经尿妊娠试验和B超检查确诊为早期妊娠。

2 讨论

国产Ⅰ型皮下埋植避孕剂含左炔诺孕酮（又名左旋18甲基炔诺酮）硅棒6根，共216mg，当埋植剂埋入皮下组织后，24h即发挥避孕作用，有效期5年[1]，其避孕效果可与输卵管结扎相媲美[2]，2年累积妊娠率0.0462每百妇女[3]，5年累积妊娠率0.35%[4]。一次给药后，能长期缓慢释放低剂量左炔诺孕酮于血液中，使血药浓度维持恒定水平，作用于生殖过程的各个环节，从而达到避孕目的[3]。本文2例患者均在计划生育部门行皮下埋植手术，术后7～10个月未出现怀孕，在使用抗结核药后4～5个月发生意外怀孕。排除了皮下埋植手术指征（对象和时机）、操作技术及体重等不恰当因素，考虑是药物的相互作用引起，尤其是利福平的作用。查阅文献，利福平致左炔诺孕酮埋植剂避孕失败时有报道[4]。有研究表明妊娠率与埋植剂释放量和血药水平有关[5]。利福平是强效的细胞色素P450酶（CYP450）诱导剂，CYP450是临床药物在体内进行生物转化的重要酶系，此酶含量和活性的变化直接影响临床药物在体内的动力学过程。而CYP3A4是CYP450酶系中的重要同工酶之一，约有50%的药物经过该酶系的代谢[6]。孕烷X受体(PXR)是CYP3A4基因调控的关键因子，利福平作为典型人类PXR受体，能结合并激活PXR，显著增强PXR受体介导的CYP3A4和MDR1基因转录[6]，增强药物诱导作用，加速左炔诺孕酮代谢，增加左炔诺孕酮的血浆清除率，降低左炔诺孕酮的血浆浓度，进而降低其药理作用，导致避孕失败。

两种或两种以上药物联合应用，可因药物间相互作用而导致疗效改变或发生不良反应，其中多数与CYP450的诱导或抑制相关。本文2例曾使用利福平，高度怀疑左炔诺孕酮硅棒埋植剂避孕失败与此有关。建议临床用药过程中应注意药物的相互作用，尤应重视药物的诱导或抑制作用。临床医生在应用利福平时要详细询问用药史，对育龄妇女更要问避孕措施，对采用左炔诺孕酮硅棒埋植剂避孕的应增加或改用其他避孕措施。

[1] 韩丽晖.国产长效皮下埋植避孕剂的研究与临床应用[J].中国计划生育学杂志,2002,10（12）:755.

[2] 张鹭华.皮下埋植避孕缓释载体药物的生物学特征及其并发症[J].中国组织工程研究与临床康复,2009,13(12):2358.

[3] 方可娟，关艳敏，范慧民，等.国产皮下埋植避孕方法多中心研究[J].中国计划生育学杂志，1998,6(1):11-14.

[4] 孟凡,谢宇,龚泉，等.Norplant 皮下埋植避孕剂与Vcu200 宫内节育器5年临床对比观察[J].首都医科大学学报,2004,25(3): 388-389.

[5] 傅伟勤.国产皮下埋植避孕剂1000例4年随访观察[J].苏州大学学报（医学版），2006,26(4):613.

[6] 李越,李燕.孕烷X受体对细胞色素P4503A调控机制的研究进展[J].国际药学研究杂志，2009，36(3）:184-187.