自身免疫性肝病与其重叠综合征

苏立稳

中国人民解放军第四六四医院消化科 (天津，300381)

自身免疫性肝病 (autoimmune liver disease，AILD)是一组由异常自身免疫介导的肝、胆损伤性疾病。根据其临床表现、生化、免疫学、影像学和组织病理学特点，可分为以肝炎为主型，即自身免疫性肝炎 (AIH)和以胆系损害及胆汁淤积为主型，即原发性胆汁性肝硬化 (PBC)、原发性硬化性胆管炎 (PSC)，还有这3种疾病中任意两者的重叠综合征(overlap syndromes)，主要以AIH和PBC重叠综合征为多见。上述疾病均可以表现为严重的肝脏病变，并可进展至肝硬化，但癌变少见。

1 自身免疫性肝炎 (autoimmune hepatitis，AIH)

AIH是一种病因未明，以自身免疫反应为基础的慢性进展性肝脏炎性疾病［1］。其临床特点为不同程度的血清转氨酶升高、γ球蛋白升高、自身抗体阳性，其组织学特征为汇管区大量浆细胞浸润和界面性肝炎。此病对免疫抑制剂治疗应答良好，主要治疗方案包括泼尼松单药或与硫唑嘌呤联合治疗。

2 原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis，PBC)

PBC是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，多见于女性，其特征为血清碱性磷酸酶 (ALP)和谷氨酰转肽酶 (GGT)升高，免疫学特征为IgM升高和抗线粒体抗体 (anti-mitochondrial antibody，AMA)阳性，病理学特征为小叶间胆管非化脓性炎症。熊去氧胆酸 (UDCA)是唯一经随机对照临床试验证实治疗PBC安全有效的药物。

3 原发性硬化性胆管炎 (primary sclerosing cholangitis，PSC)

PSC是一种以肝内外胆管进行性炎症、纤维化和阶段性狭窄为特征的慢性胆汁淤积性疾病。其病因及发病机制尚未完全明确，可能与遗传背景、环境因素及免疫机制有关。该病多见于男性，常合并炎症性肠病 (IBD)和抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，多数最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿，约有20%的患者发展为胆管癌［2］。

4 重叠综合征

随着人们对AILD认识的不断深入，其发病率在国内外均有不断上升趋势，不再被认为是少见疾病。近年来研究发现部分AILD患者在具有AIH临床和病理表现的同时，有符合PBC或PSC的特征，临床上称之为重叠综合征 (overlap syndrome)。重叠综合征相对少见，相关临床研究有限，尚无大规模随机对照临床研究资料，对其诊断和治疗标准亦未达成共识。临床上主要出现以下几种情况：两种疾病同时存在;以一种疾病为主、伴随有另一种疾病。患者出现AIH、PBC和PSC中任一种疾病的临床表现时，均应考虑重叠综合征的可能，PBC合并 PSC目前只有2例报道，且均不确定［3］。AILD重叠综合征主要包括AIH-PBC和AIH-PSC，其诊断治疗有一定难度并存在争议。肝活检对AILD诊断以及严重程度至关重要。AIH、PBC、PSC具有相似的组织学表现，重叠综合征则兼有两种疾病的组织病理学特点。

4.1 AIH-PBC重叠综合征 AIH-PBC重叠综合征是指患者在同一时间段病程中具有AIH和PBC两种疾病的临床表现、血清学和组织学特征。5%～19%的AIH和PBC患者存在疾病相互重叠现象［4］。该病女性多见，症状除了AIH和PBC的表现，如乏力、食欲减退、皮肤瘙痒、黄疸、肝区疼痛，有相当一部分患者就诊时已有肝硬化表现，血清学检查兼有AIH和PBC的特点。主要包括转氨酶和胆汁淤积指标升高、免疫球蛋白IgM、IgG升高、抗线粒体抗体及M2亚型 (AMAM2)阳性等。其组织学特征较为符合AIH(包括中-重度界面性肝炎)AIH-PBC重叠综合征一般对免疫抑制治疗反应较好。自身抗体ANA(抗核抗体)、SMA(抗平滑肌抗体)和LKM(抗肝肾微粒体抗体)-1抗对AIH具有诊断意义，但20%的AIH患者可无上述自身抗体，因此对重叠综合征的诊断敏感性相对较差。ANA还可见于免疫性的肝损害、肿瘤患者甚至正常人，诊断AILD的特异性较差［5］。PBC患者血清中检出ANA并不能提示AIH-PBC重叠综合征。肝穿活检病理学检查对AIH-PBC重叠综合征的诊断至关重要。有关AIH-PBC重叠综合征治疗报道较少，即治疗PBC为主或以治疗AIH为主。治疗PBC为主的建议先应用UDCA每天13～15mg/kg，疗效不佳时加用糖皮质激素;以治疗AIH为主的建议以糖皮质激素为主［6］。泼尼松或泼尼松龙初始剂量为0.5mg/kg，ALT水平降至＜2倍正常上限后减量［7］。布地奈德90%于肝内首过代谢，减轻了全身不良反应，对AIH-PBC重叠综合征疗效较为肯定［8］。终末期AIH-PBC重叠综合征患者可考虑行肝移植术。

4.2 AIH-PSC重叠综合征 AIH-PSC重叠综合征患者在同一时段病程中具有AIH和PSC两种疾病的临床表现、血清学和病理学特征，多见于儿童和青少年，诊断较为困难。PSC患者较易合并IBD。血清ANA阳性率高。胆管造影常是PSC不可缺的诊断依据。17%的PSC可诊断为AIH-PSC重叠综合征，但无常见的是AIH发展为AIH-PSC重叠综合征。目前UDCA已广泛应用于PSC治疗，其对肝功能生化指标、组织学改变、预后指标、并发的溃疡性结肠炎以及结肠异型增生的改善作用，使其成为AIH-PSC重叠综合征的首选治疗药物。联合应用泼尼松和UDCA，对于成人AIH-PSC重叠综合征患者仅部分有效，终末期患者应考虑肝移植治疗。

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