GPP方案治疗老年人复发难治性NHL 34例疗效观察

陈慧华 杨兰平 文玲波

恶性淋巴瘤(malignant lymphoma，ML)在我国常见恶性肿瘤中占第6位，根据WHO淋巴瘤分类(2001)分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non - Hodgkin’s lymphoma，NHL)两大类。目前，中、高度侵袭性 NHL 的标准一线治疗方案仍是以CHOP方案为主的综合治疗，治愈率为 50%～ 60%,但仍有一半左右的患者治疗后不能缓解或缓解后复发,需用新的解救方案治疗。国内外尚无标准的解救方案，国内外学者在这方面已做了较多探索，临床上有很多挽救治疗方案[1]，亦取得了一定成果。但对于老年复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，因患者体质及骨髓状况不能耐受强烈化疗[2]，治疗难有成效。我科自2008年1月至2010年12月采用吉西他滨(GEM)联合奥沙利铂(LOHP)、强的松(PDN)治疗34例老年复发难治性NHL，取得较好的效果，且较为安全，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

34例均为一线治疗失败的住院老年患者，有明确的病理及免疫组化诊断和可测量的病灶。男性22例、女性 12 例，年龄 62～75岁，中位年龄 68岁。按照 2001 年 WHO 淋巴类肿瘤性疾病分类，弥漫大 B 细胞淋巴病15例，间变大 B 细胞淋巴瘤9例，滤泡细胞淋巴瘤6例，外周 T 细胞淋巴瘤4例。化疗前常规骨髓检查及乳酸脱氢酶( LDH ) 检测，按 Ann/Arbor分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期 9例。所有患者均应用过一线 CHOP(CTX+EPI+VCR+PDN)或COEP(CTX+VP-16+VCR+PDN)方案化疗。34 例中骨髓侵犯6例,LDH 升高21 例。复发组20例，难治组14例。本组病例以 GEM 联合LOHP、PDN方案进行治疗，化疗前血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心肌酶、心脏彩超、心电图检查均示基本正常。卡氏评分>60分,预计生存期> 1个月,并且用药前1个月内未进行任何化疗和放疗，有可测量或可评价的客观指标。

1.2 治疗方法

34例均采用 GEM 联合LOHP、PDN方案化疗。GEM 800～1 000 mg/m2+生理盐水100 mL静脉滴注 60 min，第1，8天；L-OHP 75 mg/m2+5% 葡萄糖注射液250 mL静脉滴注 3～4 h，第1天；强的松20～40 mg/m2，口服，第1～5天。21～28天为1个周期。化疗前、后给予止吐药格拉司琼3 mg/次，治疗同时给予营养心肌、保护肝脏等治疗。化疗间歇期每周复查血常规，观察骨髓变化，若出现Ⅲ度以上骨髓抑制则给予粒细胞集落刺激因子皮下注射。连用2 个周期后评价疗效，无效者更换方案，有效患者继续应用，完全缓解后再应用 2 个周期，所有患者均应用 4～6 个周期。

1.3 疗效评价

治疗结束后所有患者复查肝、肾功能，行B 超、CT及MR等检查，按 WHO实体瘤客观疗效评价标准判定，分为CR(完全缓解)：可见肿瘤完全消失，持续1个月以上；PR(部分缓解)：肿瘤缩小50% 以上，持续1个月以上；SD(稳定)：肿瘤缩小不到 25%或增大不超过25%；PD(进展)：肿瘤增大超出 25%或出现新病灶。总有效率 =[(CR+PR)/患者总数]×100%。不良反应评定按 WHO 抗癌药毒性分级标准分为 0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 近期疗效

34例中完全缓解(CR)9例(26.5%)，部分缓解(PR)16例(47.1%)，稳定(SD)4例(11.8%)，进展(PD)5例 (14.7%)，总有效率(CR+PR)73.5%。

2.2 不良反应

主要不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应，其中骨髓抑制Ⅱ度 12例(35.3%)，Ⅲ度 7例(20.6%)，Ⅳ度3例(8.8%)，少数患者出现轻、中度肝功能损害和皮疹,经对症处理后缓解。无肾功能损害及心电图改变，未发生治疗相关性死亡。其中3例患者因出现 Ⅳ度骨髓抑制延长化疗时间1周，给予粒细胞刺激因子升白细胞和抗菌素预防感染治疗后，患者均能继续下一疗程化疗。血小板减少者予以迈格尔(IL-11)升血小板治疗，无1 例并发出血,也无1例输注血小板，见表1。

表1 治疗后不良反应比较(例)

3 讨论

NHL是一组来源于淋巴网状组织并与免疫关系密切的高度异质性恶性肿瘤，根据淋巴瘤亚型及细胞生物学行为选择不同的化疗方案[3]。CHOP方案是治疗中、高度恶性NHL的标准方案，部分老年患者因考虑到EPI的心脏毒性，改用COEP方案，其治愈率为 30%～ 40%，仍有一半以上的患者治疗后不能缓解或缓解后复发。由于初始耐药或继发耐药的存在，复发或难治性NHL的治疗仍是1个难题，目前没有标准的化疗方案，且对于老年患者，由于体质差，心脏、骨髓等各脏器功能欠佳，在二线治疗方案的选择上尤其受限。

吉西他滨(GEM)为1种新的胞嘧啶核菌衍生物，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要作用于G1/S 期。GEM由胞嘧啶核菌脱酶代解，除了参与 DNA 以外，还对核菌酸还原酶具有抑制作用，首先抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶，减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效的作用，抗瘤谱广；消化道反应轻度，虽然血小板下降是其主要的剂量限制性毒性，但临床上真正引起出血的很少，对于65岁以上的患者耐受性较好。国内王丽等[4]采用健择低剂量持续输注方法治疗7例晚期恶性肿瘤病例,有效率为50%。

奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第3 代铂类抗癌药，与后两者相比，同为铂类抑制 DNA 合成的抗癌药，但结构上存在差异，抗癌谱不完全相同，该药在体外及活体内的临床研究表明，对多种肿瘤有显著抑制作用[5]。据 Germann 等报道[6]，22 例复发难治的 NHL 患者中，应用 L-OHP 治疗后总有效率为40% (CR 1 例,PR 8 例)，中位缓解期长达27个月(5～ 44 个月)。另外，L-OHP与吉西他滨有协同增效作用[7]。本组病例化疗，取得了73.5%的有效率。马树东等[8]报道的用吉西他滨联合顺铂、泼尼松治疗难治性、复发性NHL患者有效率为 73.3%；翟立广等[9]报道的用吉西他滨联合卡铂、泼尼松方案治疗复发或难治性NHL 4周期的有效率为 72.0%,与本组病例有效率接近，但在不良反应上，本组病例胃肠道反应轻，骨髓抑制较轻，且无肾毒性，患者容易耐受且生存质量较高，较顺铂、卡铂有较大的优势。

强的松( Prednisone) 属中效糖皮质激素,具有抗炎、免疫抑制及抗过敏活性；对淋巴细胞性白血病及淋巴瘤具有溶解淋巴细胞作用，为细胞周期非特异性药物，使淋巴细胞脂肪水解，阻止脂肪酸再酯化利用，导致细胞内脂肪酸堆积，引起细胞核破裂、细胞解体[10]，在NHL 的治疗中起着重要的作用。同时，该药联合化疗，可减轻化疗药物的胃肠道副反应。

本组应用 GEM联合LOHP、PDN方案化疗老年人复发、难治性NHL，总有效率(CR+PR)为73.5%。主要不良反应为骨髓抑制，以白细胞和血小板下降为主，Ⅲ +Ⅳ 度白细胞下降9例( 26.5%) ；Ⅲ度血小板下降 1例(2.9%)，Ⅰ、Ⅱ度肝功能损害8例(23.5%)，经护肝治疗后均可以好转，无明显肾毒性，且胃肠道副反应轻，副反应可耐受且生存质量提高。根据本组观察结果，本方案属于高效低毒方案，可考虑作为老年人复发性及难治性 NHL 患者的一线治疗方案或挽救性方案。

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