丹参多酚酸盐注射液与替比夫定对比治疗慢性乙型肝炎肝纤维化63例＊

陕西省人民医院消化科 （西安710068）

朱云清 宗 伟 郭雪艳 邱 婷 衣 蕾 林 斌 梁 彤 蒋宏伟

慢乙肝患者进展为肝硬化、肝癌的发生率非常高，肝纤维化为慢性肝病发展至肝硬化过程中共有的病理组织学变化，是影响慢性肝病预后的重要环节。肝纤维化是可逆性病变，因此，寻找有效的治疗方法阻断或逆转肝纤维化发生和发展，对防止慢乙肝发展为肝硬化具有十分重要的意义。替比夫定是目前治疗乙型肝炎肝硬化的一线抗病毒药物，可减轻肝细胞炎症、变性、坏死，改善肝内微循环，阻断肝纤维化的进程。丹参多酚酸盐具有强大的抗氧化作用，具有良好的抗D－半乳糖胺急性肝损伤和四氯化碳肝纤维化的作用，对四氯化碳体外损伤肝细胞有保护作用，并对自由基有一定的清除作用［1、2］。为此，我们观察了自2009年至2011年应用替比夫定或丹参多酚酸盐注射液治疗的慢乙肝肝纤维化患者63例，动态观察患者血清肝纤维化指标、肝功能指标及乙肝病毒复制情况，观察替比夫定及丹参多酚酸盐注射液对慢乙肝肝纤维化的抗纤维化作用，现将结果报告如下。

资料与方法

1 一般资料 所收治的63例慢性乙肝患者中，男37例，女26例，平均年龄为 （41．6±15．2）岁，病程（37．2±27．6）月。其中 HBsAg（＋）、HBeAg（＋）、抗 HBc（＋）43例，HBsAg（＋）、HBeAb（＋）、抗 HBc（＋）20例，63例患者HBV－DNA病毒定量检测均为阳性，病毒载量1．7×104～3．9×107拷贝／ml，平均3．1×106拷贝／ml。入组标准：①符合2 0 0 0年第10次全国病毒性肝病会议修订的诊断标准［3］。② 年龄在l8～65岁之间。③病程在半年以上。④1年内未进行过抗病毒治疗。排除标准：① 合并HAV、HCV、HDV、HEV感染者。②HBV所致的重型肝炎、失代偿期肝硬化和肝癌。③ 酗酒、精神病患者及孕妇。④合并有心脑血管、呼吸和造血系统等严重原发病者。⑤18岁以下或65岁以上的患者。

患者随机分为三组：对照组19例使用普通保肝药物治疗；替比夫定组21例使用保肝药物加替比夫定（北京诺华制药有限公司 ）600mg，1次／d；丹参多酚酸盐组23例使用保肝药物加丹参多酚酸盐（上海绿谷制药有限公司）200mg，静脉点滴1次／d，用药12周。三组患者年龄、性别、病程、肝功及HBV－DNA病毒载量等指标均无明显差异 （P＞0．05）。

2 治疗方法 对照组：19例，男11例，女8例，应用葡萄糖、肌苷、维生素C、门冬钾镁液。替比夫定组：21例，男13例，女8例，除应用对照组治疗方法外，加用替比夫定口服。丹参多酚酸盐组：23例，男12例，女11例，除应用对照组治疗方法外，加用丹参多酚酸盐。

3 实验室检查 三组患者分别于治疗前及治疗后，检测肝功能，包括ALT、AST、Tbil等；检测血清肝纤维化指标，包括 HA、LN、CG、IV－C；乙肝病毒定量。

4 统计学处理 采用SPSS19．0统计软件分析，计量资料采用均值±标准差表示，数据比较采用单因素方差分析（one－way ANOVA）及t检验。

结 果

1 三组患者治疗前后血清肝纤维化指标的变化：与治疗前相比替比夫定组及丹参多酚酸盐组治疗后血清肝纤维化各指标均有明显改善（P＜0．01）；与对照组相比，替比夫定组及丹参多酚酸盐组治疗后改善更明显（P＜0．05）；与替比夫定组相比，丹参多酚酸盐组改善更明显（P＜0．05），见表1。

表1 肝纤维化指标结果（±s）

表1 肝纤维化指标结果（±s）

组 别 HA（μg／L） LN （μg／L） CG（μg／dL） IV－C（μg／L）丹参多酚酸盐组 治疗前 333．35±30．42 184．6±34．3 1030．3±46．96 161．95±31．39治疗后 122．85±43．56 124．4±25．92 380．32±28．71 106．35±27．71替比夫定组 治疗前 326．55±35．98 186．25±34．84 1020．36±55．29 164．5±30．35治疗后 139．8±28．96 124．6±27．75 397．75±41．66 108．15±26．68对照组 治疗前 324．55±35．98 187．55±33．91 1032．8±42．21 166．95±27．79治疗后 205．85±52．29 146．3±26．81 982．88±29．53 132．5±17．64

2 三组患者治疗前后肝功能指标的变化：与治疗前相比，替比夫定组及丹参多酚酸盐组治疗后肝功能各指标明显改善（P＜0．01）；与对照组相比，替比夫定组及丹参多酚酸盐组治疗后改善更明显 （P＜0．05）；替比夫定组与丹参多酚酸盐组比较，无显著性差异，见表2。

表2 肝功能指标结果（±s）

表2 肝功能指标结果（±s）

组 别 ALT（u／L） AST（u／L） Tbil（mol／L）丹参多酚酸盐组 治疗前96．05±34．25 73．7±29．03 41．165±14．4 198．6±46．57 153．65±28．91 70．40±11．98治疗后 47．95±8．16 44．9±8．11 25．20±4．35替比夫定组 治疗前 183．55±47．34 158．35±24．88 74．27±11．73治疗后 46．8±7．05 44．4±5．9 24．11±6．66对照组 治疗前 199．4±41．38 152．75±27．63 72．22±10．08治疗后

3 三组患者治疗前后凝血功能的变化：三组与治疗前相比PT均有所改善，但统计学无差异（P＞0．05）。丹参多酚酸盐组治疗后，APTT有所延长（P＜0．05），PT无明显延长；治疗过程中三组患者均无出血症状，见表3。

表3 凝血功能的结果（±s）

表3 凝血功能的结果（±s）

组 别 PT（s） APTT（s）丹参多酚酸盐组 治疗前13．3±0．6 33．1±1．5 16．7±0．7 35．1±0．8治疗后 15．9±0．5 39．±1．1替比夫定组 治疗前 16．5±0．4 34．7±1．2治疗后 14．8±0．3 33．9±0．8对照组 治疗前 15．9±0．8 35．3±2．2治疗后

4 三组患者治疗前后病毒定量的变化 ：替比夫定组治疗后HBV－DNA有明显改善（P＜0．01）；对照组及丹参多酚酸盐组治疗后血清HBV－DNA无明显差异（P ﹥0．05），见表4。

讨 论

肝纤维化是各种肝病导致肝内纤维结缔组织增生，向肝硬化发展的重要中间环节和共同病理过程。

表4 HBV－DNA的结果（±s）

表4 HBV－DNA的结果（±s）

组 别 HBV－DNA（拷贝／ml）丹参多酚酸盐组 治疗前 2．7×106±0．3×106 6治疗后 1．4×106±0．2×106替比夫定组 治疗前 3．1×106±0．4×106治疗后 1．1×104±0．1×104对照组 治疗前 2．3×106±0．5×106治疗后 1．2×106±0．2×10

目前认为，当肝脏发生炎性反应时，肝星状细胞转化为成纤维细胞，后者对肝纤维化的发生发展起重要作用［4］。肝纤维化的诊断迄今仍以组织病理学检查最为可靠。但由于肝穿活检为创伤性检查，难以常规用于随访和动态观察。因此，近年来国内外学者致力于寻求反映肝纤维化无创伤性血清学指标。HA、LN、CG、IV－C是反映细胞外基质（EcM）代谢的血清学指标，与肝纤维化程度有明显相关性，对于了解肝脏炎性活动和肝纤维化程度有较高的临床价值［5］。但由于对这种多因素、多环节、多阶段的复杂发病机制尚未完全了解，肝纤维化的临床治疗至今仍未取得显著性突破。目前肝纤维化治疗总体对策包括祛除病因、保护肝细胞、抗氧自由基、促进肝细胞再生、抑制肝脏炎症、免疫调整、抑制肝星状细胞活化及增殖、促进其凋亡、调整EC的合成及降解等方面［6］。

替比夫定作为一种核苷类衍生物，对乙肝病毒有抑制作用，可减少肝脏炎症的发生，从而改善了肝脏微循环，起到了抗肝纤维化的作用，同时能有效减少星状细胞的激活及胶原纤维的合成，从而阻止肝纤维化的发生。丹参多酚酸盐是丹参的主要水溶性成分之一，是一种酚性酸成分，具有强大的抗氧化作用，体外研究发现可抑制传一代培养的肝星状细胞的增殖及胶原生成，以及抑制转化生长因子b1在HSC中的信号转导。并有改善微循环、活血化瘀、调节组织修复和再生作用，并能调节免疫功能，可抑制体外培养的成纤维细胞，并可激活胶原酶，促进胶原蛋白降解［7］。

我们的研究结果显示，替比夫定组及丹参多酚酸盐治疗组中，其治疗后肝纤维化指标及肝功能的改善均优于对照组，说明两种药物均有一定的保肝抗纤维化作用。尤其在丹参多酚酸盐治疗组中，增加了丹参多酚酸盐中的多成分、多环节、多层次、多靶点的药理作用，起到了治疗肝纤维化的协同作用，抗肝纤维化作用尤为突出。但本研究仍须进一步大样本、更多肝穿病理证实其组织学改善的研究，进一步探索抗病毒药物与丹参多酚酸盐联合治疗，在有效抗病毒治疗的同时，提高逆转肝纤维化的疗效，阻止肝硬化的发生。

［1］ Novo E，Marra F，Zamara E，et al．Dose dependent and divergent effects of superoxide anion on cell death，proliferation，and migration of activated human hepatic stellate cells［J］．Gut，2006，55：90－97．

［2］ Chen A，Davis BH．The DNA binding protein BTEB mediates acetaldehyde－induced，jun N－terminal kinase－dependent alphaI（I）collagen gene expression in rat hepatic stellate cells［J］．Mol Cell Biol，2000；，20：2818－2826．

［3］ 中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会 ．病毒性肝炎防治方案［J］．中华传染病杂志，2011，9：56－62．

［4］ 胡守廉，李炎戊．甘利欣联合丹参注射液抗肝纤维化的疗效观察［J］．现代实用医学，2005，17（9）：155．

［5］ 缪国励，石裕明．肝脏病理检查与血清肝纤维化指标的关系探讨［J］．中西医结合肝病杂志，2002，12（1）：39．

［6］ 余小虎，朱金水，朱祖明．氧化苦参碱联合复方丹参抗乙肝后肝纤维化的临床价值分析［J］．中国临床医学，2004，11（6）：1037 ．

［7］ Kweon YO，Goodman ZD，Dienstag J L，et al ．Decreasing fibrogenesisan immunehistochemieal study of paired liver biopsies fol lowing lamivudine therapy for chronic hepat itis B［J］．J Hepatol，2001，35：749－755．