性激素类药物经皮给药制剂研究进展

张肖玲，张蜀*，林华庆，邓红

(1.广东药学院药物研究所，广东广州 510006;2.广东省药物新剂型重点实验室，广东广州 510006)

性激素类药物经皮给药制剂研究进展

张肖玲1，2，张蜀1，2*，林华庆1，2，邓红1，2

(1.广东药学院药物研究所，广东广州 510006;2.广东省药物新剂型重点实验室，广东广州 510006)

介绍了近年来国内外性激素类药物经皮给药制剂的研究进展，包括化学促渗技术以及新剂型技术在此方面的应用情况，旨在为性激素类药物经皮给药制剂的深度开发提供参考。经皮给药制剂可避免肝脏首过效应，显著延长药物作用时间，为需长期用药尤其是性激素类药物的使用者提供了一个新的治疗选择。

性激素;经皮给药制剂;化学促渗技术;新型载体

经皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)是指可使药物以一定速率通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环从而发挥药效的一种新剂型。与其他给药途径相比，经皮给药系统可避免肝脏首过效应，使某些半衰期较短的药物治疗效果显著延长，并能在较长时间内维持恒定的释药速率。该剂型的出现和发展，为需长期用药的患者提供了一个新的治疗选择，尤其是对于性激素类药物，其经皮给药制剂效果显著、作用持续时间长，大大提高了用药者的依从性，也克服了传统制剂因易漏服而导致治疗失败的缺点，故而受到了研究人员的广泛关注。目前，市售的性激素类经皮给药制剂有雌二醇凝胶(商品名为EstroGel，2004年在美国获准上市)、黄体酮和乙炔基雌二醇的复方贴剂(商品名为Combi－Patch，2002年在美国获准上市)、雌二醇贴剂+炔诺酮片剂(商品名为Estrapak 50，1992年获准上市)等，该类产品获得了广大医师和患者的认可，并产生了巨大的经济效益。

然而，并非所有药物均适合开发为经皮给药制剂，由于皮肤具有屏障作用，只有具备良好亲水和亲脂性质(油水分配系数≈1)、相对分子质量低(500以下)、熔点低(200℃以下)的药物才能有效透过皮肤，满足治疗要求;此外，因经皮给药制剂的给药面积通常不大于60 cm2，大大限制了该剂型的载药量，因此要求所载药物在低剂量下即能产生显著药理活性。尽管性激素类药物活性高、相对分子质量较小，将其制成经皮给药制剂具有一定可行性，但在其开发过程中还需解决各种问题，包括需克服皮肤角质层对药物传输的阻力，提高药物的经皮渗透量，以达到最佳治疗效果。经皮给药制剂的开发与新型促渗方法的探索是密不可分的，常用促渗方法有物理法、化学法和药剂学法，物理法系通过超声、离子导入、电穿孔等物理手段促进药物透过皮肤，吸收入血达到治疗目的，然而，因该法成本较高，对其在性激素类药物经皮给药制剂中的研究报道并不多。本文主要从化学和药剂学促渗法方面介绍和总结近年来性激素类药物经皮给药制剂的相关研究成果，旨在为该类产品的深度开发提供一定参考。

1 化学促渗方法

经皮给药的特点是将药物与皮肤表层直接接触并穿过角质层，进入真皮与皮下脂肪以达到局部治疗作用，或经毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，产生全身治疗作用，可避免肝脏首过效应与胃肠道酶类对药物的降解，从而大幅度提高药物的生物利用度、延长其作用时间，且毒副作用较小。能否使药物透皮吸收，以及如何尽可能发挥药物的最佳效果，是研究人员广泛关注的问题，目前研究得较多的常用化学促渗手段包括在制剂中添加化学促渗剂，以及将药物制成经皮渗透效果良好的前体药物。

1.1 添加化学促渗剂

在经皮给药制剂中添加化学促渗剂，是应用较为广泛的一种促渗方法。近年来研究较多的促渗剂有月桂氮䓬酮、酯类和脂肪酸等。杜洪光等［1］通过离体豚鼠皮肤考察了油酸、月桂氮䓬酮和肉豆蔻酸异丙酯(IPM)这3种促渗剂对左炔诺孕酮(levonorgestrel，LNG)的30%乙醇过饱和水溶液剂经皮渗透性能的影响，发现三者均可通过改变皮肤类脂双分子层排列，促进类脂流动来提高药物在皮肤角质层的扩散系数，油酸、月桂氮䓬酮和IPM对LNG的增渗比分别为3.66、3.00和2.77;随后，该课题组选择了增渗比最高的油酸，制备了油酸质量分数分别为1%、3%、5%、7%和9%的LNG制剂，并对其透皮作用进行了研究，发现油酸质量分数为7%时对LNG的促渗效果最佳。

我国学者在对中药进行大量研究的过程中，发现某些药材中的萜烯类(如薄荷醇、冰片、香芹酚、沉香醇、桉叶油、当归挥发油和小豆蔻丙酮提取物等)、生物碱类及内酯类等成分，也具有与上述化学合成的促渗剂类似的促渗作用，可改变角质层细胞类脂双分子层结构，且毒副作用较小。该类物质用作促渗剂时既可单独使用，也可与其他化学促渗剂联合使用。杨琳等［2］将薄荷素油、月桂氮䓬酮、二甲亚砜、甘油、N－甲基吡咯烷酮和1，2－丙二醇按各自常用的高、中、低浓度分别配制成促渗液并制备相应的甲睾酮无水乙醇溶液喷雾剂，以不含促渗剂的甲睾酮无水乙醇溶液为对照，采用剥离的小鼠皮肤考察了上述促渗剂对喷雾剂中甲睾酮的促渗作用，结果发现，上述促渗剂中，以薄荷素油和月桂氮䓬酮的促渗效果最为显著，且其促渗效率均随浓度增大而升高。高浓度(质量分数均为10%)组12小时时的甲睾酮累积渗透量分别为(15.0± 0.03)和(14.3±1.5)mg;高浓度薄荷素油组甲睾酮累积渗透量约为对照组、月桂氮䓬酮组、甘油组、1，2－丙二醇组、二甲亚砜组和吡咯烷酮组的1.5、1.1、2.0、2.1、1.7和3.4倍。胡晋红等［3］发现，将水溶性促渗剂与油溶性促渗剂联合使用时能获得较好的促渗效果，使药物易于通过角质层进入皮肤。杨琳等［2］还用剥离的小鼠皮肤考察了薄荷素油和月桂氮䓬酮联合使用时对甲睾酮透皮效果的影响，结果，当薄荷素油和月桂氮䓬酮体积比为8∶2和6∶4 (促渗剂总体积为制剂体积的10%)时，甲睾酮乙醇溶液12小时时的药物累积渗透量分别为(15.9± 4.3)和(18.3±1.1)mg，而仅含薄荷素油或月桂氮䓬酮(体积分数均为10%)的甲睾酮乙醇溶液分别为(15.0±0.03)和(14.3±1.5)mg，不含任何促渗剂的甲睾酮乙醇溶液仅为(10.2±2.6)mg，可见联合使用促渗剂可获得较高的药物累积渗透量，显著增强其透皮吸收。国外研究人员也发现某些天然产物具有促渗作用，如El Maghraby等［4］发现，将柠檬烯作为促渗剂时，对雌二醇脂质体中的药物有明显的促渗透作用，其机制为:柠檬烯分子可深入到脂质体磷脂酰基中间，使脂质体流动性、变形性和柔韧性增大，从而有利于药物的经皮渗透;然而，值得注意的是，柠檬烯用量过大时会不可逆地破坏脂质层结构，从而影响药物透过皮肤的能力。

此外，一些新型化学促渗剂相继被报道，如双亲型促渗剂噻酮对亲水和疏水性药物均有显著促渗作用，可与药物配制成溶液剂、乳剂、霜剂、栓剂、膜剂、软膏剂和贴膏剂等各种剂型，且安全性较高。研究显示该化合物可使小檗碱(溶于75%乙醇溶液，单次涂布于小鼠背部皮肤上)在小鼠中的生物利用度提高至11.56倍;而用氮酮作为促渗剂时，小檗碱的生物利用度仅提高3.86倍［5］。近几年研发的新型促渗剂还有低烃取代四甲基二硅氧烷葡萄糖苷、壬代环戊双醚和N，N－二甲基氨基乙酸酯等。目前尚无将上述化学促渗剂用于性激素类药物透皮吸收制剂的相关报道，但该类促渗剂的出现为性激素药物经皮给药制剂低剂量、高效和缓释给药的实现提供了一定选择。

1.2 合成透皮效果良好的前体药物

通过结构修饰将性激素类药物改造为合适的前体药物，是提高药物透皮效果的另一途径，主要评价指标为药物的溶解性能与经皮渗透量。对于一些高极性和低脂溶性的药物，可通过酯化反应提高其脂溶性;此外，皮肤角质层为脂质蛋白双分子层结构，对药物水溶性也有特殊的要求，一般认为油水分配系数对数值接近1的药物具有良好的透皮效果。性激素类化合物大多脂溶性较高而水溶性较低，其经皮给药的主要限速步骤可能为药物由角质层向真皮层转运的过程，故而在设计合成此类药物的前体药物时，提高水溶性是首要问题。Friend等［6］设计并制备了LNG的亲水性前体药物——LNG－缩水甘油和LNG－己二醇，以及亲脂性有机酸盐——LNG己酸盐和LNG戊酸盐，并通过离体大鼠皮肤考察了这几种药物的渗透性，结果显示，上述4种药物的渗透能力均比LNG强，其中以亲水性前体药物的增渗能力最为明显，LNG－缩水甘油和LNG－己二醇的稳态透皮速率分别为1.95和0.95μg·cm－2·h－1，而不经修饰的LNG仅为0.05μg·cm－2·h－1。

从目前的研究来看，性激素类前体药物的透皮给药制剂还处于初步探索阶段，已报道的一些研究结果往往不尽如人意，如Laneri等［7］制备了脱氢表雄甾酮(DHEA)的伯胺衍生物和季胺衍生物，虽然这2种前药的水溶性均有很大提高，但油水分配系数依然较低，且易发生水解。此外，目前大多数研究还局限于体外透皮试验等前期工作，对于前体药物在透皮过程中的代谢特点及相关机制的研究还不够深入。因此，前体药物透皮给药制剂的研究和探索还有很长的路要走。

2 性激素类药物经皮给药制剂

为了提高性激素类药物的穿透性及稳定性，国内外药剂学研究者开发了相关药物载体，包括脂质体、微乳和固体脂质纳米粒，并进行了一系列改进，现作如下介绍。

2.1 脂质体

2.1.1 普通脂质体自1980年首次被报道可用作经皮给药制剂载体以来，脂质体因其组织亲和性、可体内降解、无毒、无免疫原性、缓释特性等特点，逐步引起了人们的重视。与此同时，研究人员在脂质体技术基础上开发了前体脂质体:起初是先将构成脂质体的膜材、所载药物及支撑剂用适当方法制成颗粒状或冻干粉等干燥形式，在使用前再将其与水进行水合，即可分散或溶解成脂质体，如此便可成功解决脂质体以混悬液形式贮存时性质不稳定(如聚集、沉降、融合和渗漏)的问题，但此方法制备工艺复杂，成本较高;此后，研究人员通过不断尝试，研发了液态脂质体前体，试验结果表明其稳定性较好，且工艺简易可行。如王梅［8］将黄体酮和大豆磷脂(质量比为1∶20)按质量体积比1∶1溶于1，2－丙二醇－PEG400混合溶剂(体积比为3∶1)中制得一种新型前体脂质体，该前体脂质体在贮存条件下为一无水状态的透明液体且属于动力学稳定体系，加水水合即可形成脂质体，且在放置过程中因处于无水状态，故不存在一般脂质体混悬液物理及化学稳定性较差的问题。此外，该法工艺简单，有利于脂质体制剂的工业化生产和商品化，具有较高的应用价值。

然而，目前普遍认为普通脂质体不易穿透表皮的颗粒层，只能增加药物在皮肤中的滞留量，很少或几乎不能促进药物的经皮渗透［9－10］，故而仅可产生局部作用，主要用作皮肤病治疗药物的载体。

2.1.2 柔性脂质体柔性脂质体，也称传递体或变形脂质体，系将表面活性剂加入到制备脂质体的类脂材料中所制成的一种自聚集泡囊，具有高效渗透性、高度柔韧性、亲水性和整体透皮性等特点。常用表面活性剂有胆酸钠、去氧胆酸钠、吐温－20、吐温－60、吐温－80、司盘－60、司盘－65、司盘－80以及甘草酸二钾等。由于柔性脂质体主要由磷脂和曲率半径较大的单链表面活性剂组成，其粒径比普通脂质体小，且加入的表面活性剂能增强柔性脂质体脂质双分子层的流动性。当柔性脂质体在受到足够大的应力时，其自身因具有柔韧性而发生较大程度的形变，因此能在不改变皮肤角质层结构和性质的前提下顺利进入比自身孔径小得多的皮肤微孔，从而使药物被吸收。El Maghraby等［11］分别以磷脂酰胆碱(PC，Ⅰ)、PC－胆酸钠(Ⅱ，质量比86∶14)、PC－司盘－80(Ⅲ，质量比86.7∶13.3)和PC－油酸(Ⅳ，质量比84∶16)配制了质量体积分数均为5%的柔性脂质体混悬液，并制备了载有雌二醇(质量体积浓度为1 g·L－1)的4种脂质体混悬液;同时还制备了分别含有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ，且其含量与上述4种脂质体混悬液相同的饱和雌二醇溶液(溶媒为质量分数90%的丙二醇水溶液)，并对所有体系中的雌二醇经皮渗透率进行了比较。结果显示，4种柔性脂质体中雌二醇在人腹部皮肤中的渗透率分别比饱和雌二醇水溶液增加了8.6、17、17和13倍;4种分别含有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ成分的雌二醇饱和溶液中的雌二醇渗透率分别比仅含雌二醇的饱和溶液(溶媒亦为质量分数90%的丙二醇水溶液)增加了2.9、4.0、4.7和6.9倍。结果表明:在磷脂中加入合适的表面活性剂后，体系中药物的经皮渗透率有所提高，尤其是在形成柔性脂质体后，这种变化程度更加显著。为了证明表面活性剂对柔性脂质体的粒径和形变能力的影响，El Maghraby等［12］对脂质体组成成分进行了考察，结果表明:小单室脂质体(SULV)组成成分变化对粒径无显著影响，而多室脂质体(LMLV)组成成分变化对粒径有显著影响——用作脂质体载体的胆固醇比例升高则粒径相应增大，表面活性剂比例升高则可使粒径减小。Cevc等［13］对普通脂质体和柔性脂质体一定压力条件下通过孔径小于各自直径数倍的高分子膜的行为进行了观察，并用动态光散射仪测定了普通脂质体和柔性脂质体在透膜前后的粒径，结果发现，柔性脂质体在透膜前后只有形状发生微小和短暂的改变，而多数普通脂质体在通过膜孔时发生破裂。

柔性脂质体与普通脂质体相比最大的优势是所载药物的经皮渗透量更高，在透皮给药系统中有着广泛的开发前景。El Maghraby等［14］以大豆卵磷脂为脂质，分别以胆酸钠、司盘－80和吐温－80为表面活性剂，按质量比86∶14、86.7∶13.3和84.5∶15.5制备了3种载有雌二醇的柔性脂质体，并选用女性遗体捐赠者的腹部皮肤对上述3种柔性脂质体、载有雌二醇的普通脂质体(由大豆卵磷脂或二棕榈酰磷脂胆碱+胆固醇制备)和雌二醇水溶液的体外渗透特性进行了比较，结果显示，上述柔性脂质体和普通脂质体均可提高雌二醇的经皮渗透效果，与雌二醇水溶液相比，柔性脂质体可使最大渗透速率提高14～17倍，而普通脂质体则提高8.2～9.8倍。此外，柔性脂质体还具有良好的缓释作用和稳定性，Jain等［15］用大豆卵磷脂、胆固醇、胆酸钠(或脱氧胆酸钠)及乙醇制备了LNG柔性脂质体凝胶，并对其进行了体外和体内评价研究，体外研究结果显示: LNG柔性脂质体在SD大鼠皮肤中的透皮速率为(15.82±0.37)μg·cm－2·h－1，约为LNG水溶液的500倍;在SD大鼠中进行的体内试验结果显示:将LNG柔性脂质体凝胶(含LNG 500μg)单次涂抹于大鼠背部皮肤4小时后，LNG血药峰浓度为(0.139± 0.05)mg·L－1，是含有相同药量的溶液凝胶剂的8倍，并可维持48小时。该课题组制得的LNG柔性脂质体凝胶剂性质稳定，室温下贮藏2个月后，制剂中LNG含量及其他特征参数均未发生变化。

2.1.3 醇质体醇质体系由磷脂、乙醇和水制成的脂质囊泡，是针对普通脂质体所载药物难以到达皮肤深层部位的缺点加以改进而开发出来的一种新型脂质体，其制备工艺简单，包封率较高。曾有文献报道，磷脂在高浓度乙醇中能形成脂质囊泡。醇质体的特殊之处在于，乙醇本身作为促渗剂可改变皮肤角质层脂质分子的紧密排列，增强脂质流动性;另一方面，高浓度乙醇可增强含醇脂质体膜的柔韧性和流动性，使脂质体在传递过程中发生变形，增强其渗透能力，因此，此类脂质体更易将药物输送至皮肤深层，以及透过皮肤进入血液循环［16］。醇质体中乙醇质量分数通常达20%～45%。

研究人员已成功将醇质体用作多种药物，包括性激素类药物的经皮给药制剂载体。如Touitou等［16］制备了载有睾酮的醇质体，并将其分散于乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物中制成睾酮载药量为0.25 mg·cm－2的醇质体贴片，并命名为Testosome。随后，该课题组选用兔耳部内侧皮肤，以磷酸盐缓冲液(pH 7.2)为接受介质，对Testosome和美国Alza公司开发的膜控型睾酮贴片Testoderm®(睾酮载药量亦为0.25 mg·cm－2)的体外渗透行为进行了比较，将贴片贴于兔耳皮肤24小时后，分别测定Franze扩散池中睾酮的累积药量和滞留药量，结果发现醇质体贴片Testosome在接受介质中的累积药量为Testoderm®的30倍，在兔耳皮肤中的滞留药量约为Testoderm®的7倍。为进一步验证醇质体贴片的优越性，该课题组又通过体内实验对Testosome和Testoderm®进行了比较。实验分为2个阶段:第1阶段为单次给药，将两种贴片分别贴于兔耳内侧皮肤24小时;第2阶段为多次给药，给药部位与第1阶段相同，每日给药1次，连续5天。两阶段均在各自设定的时间点测定血药浓度，同时测定贴片的残余药量。结果显示，单次给予Testosome与Testoderm®时，两者的血药浓度和贴片残余药量无显著差异;多次给药时，Testosome的血药浓度－时间曲线下面积(AUC)和最大血药浓度(Cmax)分别为Testoderm®的3倍和2倍。刘晓昱等［17］将炔雌醇和大豆磷脂溶于乙醇后，一边加入蒸馏水一边搅拌，制备了载有炔雌醇的醇质体，进而用卡波姆制备成醇质体凝胶，并采用男性遗体捐赠者的腹部皮肤对炔雌醇醇质体凝胶、水溶液剂、30%乙醇溶液剂以及普通凝胶制剂中炔雌醇的体外累积渗透量、稳态透皮速率以及皮肤中的药物滞留量进行了测定，结果发现24小时时，炔雌醇醇质体凝胶中的炔雌醇经皮渗透速率为(3.59±0.46)μg·cm－2·h－1，而水溶液剂、乙醇溶液剂和普通凝胶制剂则分别为(0.36±0.13)、(2.12±0.07)和(2.47±0.42) μg·cm－2·h－1;醇质体凝胶组皮肤中的炔雌醇滞留量为(13.32±4.14)μg·cm－2，也明显高于各对照组，分别为水溶液剂、乙醇溶液剂和普通凝胶制剂的5.77、1.63和3.22倍。

与普通脂质体相比，醇质体能显著提高药物经皮渗透速率及皮肤滞留量，更有利于药物通过皮肤，由毛细血管吸收进入体循环。饶跃峰等［18］以人皮肤为体外经皮渗透研究模型，分别对其所在课题组制备的前列腺增生治疗药非那甾胺醇质体与脂质体的经皮释药效果进行了比较，结果显示，非那甾胺醇质体的经皮渗透速率为1.34μg·cm－2·h－1，是脂质体的3.2倍;24小时时醇质体在皮肤表皮层中的滞留量与脂质体相差不大，分别为(6.1±0.4)和(6.9±2.0)μg·cm－2，但在真皮层中，醇质体的药物滞留量是脂质体的6.5倍，表明醇质体输送药物进入真皮的能力远大于脂质体。此外，醇质体还具有制备简单、包封率高、载药量高、稳定性好、毒性小及长效性等普通脂质体无法比拟的优势，故而用作经皮给药制剂的载体其应用前景更好。

2.2 微乳

微乳是由油相、水相、乳化剂和助乳化剂按适当比例，在一定条件下自发形成的一种纳米乳，粒径范围为10～100 nm，具有热力学稳定、外观透明、黏度低等特点。与普通乳剂不同，微乳体系中的助乳化剂降低了乳化剂膜的界面张力，使界面膜具有柔性和流动性，利于药物的穿透和扩散，进而增加药物传输至角质层的药量。此外，微乳中的组分如乳化剂、助乳化剂和油相可能会通过扰乱皮肤角质层脂质的排列使药物的经皮扩散能力增强;水相组分能增强皮肤的水合作用，从而提高药物经皮渗透速率和经皮渗透量，以维持恒定的有效血药浓度。综上所述，微乳适合用作经皮给药制剂的药物载体。

Lee等［19］分别以水和IPM为水相和油相，吐温－80为乳化剂，乙醇为助乳化剂，N－甲基吡咯烷酮和油醇(oleyl alcohol)组成的混合物为经皮吸收促进剂，研制了一种能同时增加亲水性药物和疏水性药物经皮吸收作用的O/W型微乳(水、乙醇、IPM和吐温－80质量比为27∶18∶16∶39)，并通过经皮转运实验对载有疏水性药物雌二醇的该种微乳和雌二醇水溶液在人皮肤中的经皮渗透量进行了比较，结果显示，21小时时，雌二醇微乳中雌二醇经皮渗透量为雌二醇水溶液的58倍。Peltola等［20］曾以大豆卵磷脂、油酸和IPM为油相，以含有表面活性剂吐温(或司盘)的水溶液为水相，以乙醇(或异丙醇)为助表面活性剂，制备了载有雌二醇的O/W型微乳凝胶，并对其进行了体外透皮转运试验，结果显示，雌二醇微乳凝胶的雌二醇在人腹部皮肤中的稳态经皮渗透量为饱和雌二醇水溶液的200～700倍;雌二醇水溶液渗透时滞为10～20小时，而微乳凝胶仅为1小时，大大缩短了药物起效时间。此外，研究人员发现，增加微乳中药物负荷量可有效改善药物渗透速率［21］。Hathout等［22］分别以油酸和水为油相和水相，吐温－20为乳化剂，2－(2－乙氧基乙氧基)乙醇为助乳化剂［油酸、水、吐温－20和2－(2－乙氧基乙氧基)乙醇的质量比为16∶20∶32∶32］制备了载有睾酮(质量体积分数为1%～3%)的微乳，并对其在猪背部皮肤中的透皮释药性能进行了考察。结果发现，随着微乳中睾酮质量体积分数的逐渐增加(1%～3%)，睾酮稳态渗透速率由(1.40±0.44) μg·cm－2·h－1升高至(4.6±0.6)μg·cm－2·h－1。也有研究人员发现可通过改变微乳组成进而改善其性质，如Biruss等［23］曾报道在载有孕酮的O/W型微乳中加入二氧化硅和高分子乳化剂可增加载药体系化学稳定性并提高孕酮的经皮渗透量。

尽管微乳具有诸多优点，但因其组成成分中含大量表面活性剂，故而对皮肤刺激性较大，这是迄今为止尚无微乳透皮制剂上市的主要原因;此外，黏性低也在一定程度上限制了微乳的应用。

2.3 固体脂质纳米粒

固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)为20世纪90年代初发展起来的一种毫微粒类药物载体，是以天然或合成的固态类脂，如硬脂酸、卵磷脂和三酰甘油等为载体将药物包裹于类脂核中制成粒径范围为50～1000 nm的固态胶粒。SLN中非离子型表面活性剂的促渗作用及其对皮肤的黏附作用，可促进药物与角质层充分接触，由此产生的“覆盖效应”有利于药物的经皮渗透作用［24］;此外，SLN还具备一般聚合物纳米粒物理稳定性高和药物泄漏慢，以及脂质体和乳剂的低毒性、透皮能力强和可大规模生产等优点，故而其具有作为性激素类药物的经皮给药载体的实用价值。

目前，SLN普遍存在的一个缺点是对药物包封率较低，基于此问题，研究人员稍作改进，将药物制成环糊精包合物后再载入SLN或以纳米结构脂质(nanostructured lipid carriers，NLC)为载体，便可大大提高药物的包封率和载药量，并能显著延长药物在体内的释放时间。Cavalli等［25］以硬脂酸为油相，或以单硬脂酸甘油酯－硬脂酸(质量比为20∶80)为油相，以大豆卵磷脂为表面活性剂，牛磺胆酸钠和丁醇为助表面活性剂，制备了2种不同的O/W型微乳，然后用β－环糊精(或2－羟丙基β－环糊精)将黄体酮制成包合物后分别加入上述2种微乳中制得粒径小于100 nm的2种SLN，分别命名为SLN－A和SLN－M。以黄体酮直接加入微乳中所制得的普通SLN(分别命名为SLN－A'和SLN－M')为对照，比较不同SLN在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中的体外释药行为和载药能力，结果发现2小时后SLN－A'中黄体酮释放率为10%，是SLN－A的3倍;SLN－M'中黄体酮释放率为11.5%，是SLN－M的4倍，表明药物以环糊精包合后制备的SLN具有明显的缓释特性;不过该课题组制备的环糊精包合物SLN的载药量与普通SLN相近，工艺尚有待改进。王宪英等［26］采用共沉淀法制备了黄体酮β－环糊精包合物，并采用转篮法对黄体酮片和黄体酮β－环糊精包合物在纯水中的溶出速率进行了测定，结果显示，2小时时，黄体酮片中的黄体酮累积释放百分率为(16.1±2.0)%，而环糊精包合物为(81.7±2.5)%，两者具有显著性差异，表明环糊精包合可明显提高黄体酮的溶出度速率。该研究结果为其进一步开发为合适的经皮给药制剂提供了依据。

NLC是在SLN基础上发展起来的一种药物载体，与SLN不同，NLC系以一定比例的液态油或混合脂质代替SLN中的部分固体脂质而制成。其特点是，液态脂质对药物具有较强溶解能力，并能破坏固体脂质的晶格排列，降低其结晶度特性，从而提高载体的载药量并减少药物渗漏。陈建等［27］以硬脂酸、油酸和胆酸钠为材料，采用溶剂扩散法在温度为0℃的条件下制备了载有睾酮的NLC，其粒径为(389.1±113.6)nm，表面电位为(－29.8±3.2) mV，体系稳定性好，且因处方中添加了适量油酸，纳米粒中无定形不规则结构的比例提高，使其有更多空间容纳药物，载药能力提高。该NLC的载药量和包封率分别为(5.64±0.85)%和(42.3±6.4)%。体外释药研究结果显示，该纳米粒在释放初期的突释量较小，60小时时的睾酮累积释放率为55%。其具有缓释作用的原因是，由于是在低温条件下制备，固体脂质和液体脂质可在分散介质中同时析出，形成纳米粒，液体脂质油酸可较为均匀地分布于纳米粒骨架中，这种分布形式可使整个纳米粒骨架结构不规则，有利于药物的均匀分散，并以扩散或溶蚀的方式缓慢释放。Yuan等［28］也曾报道，以单硬脂酸甘油酯和硬脂酸为固体脂质，以油酸为液体脂质，采用熔融乳化法制得的载有黄体酮的NLC具有较高的药物包封率，最高可达77.48%，且有效避免了药物突释，具有明显的药物缓控释性能;而仅以单硬脂酸甘油酯和硬脂酸制得的SLN对黄体酮包封率为55.35%。

SLN与NLC主要是针对普通脂质体包封率低、稳定性差以及易泄漏等缺点研制的新型载体，虽用作性激素类药物经皮给药制剂的载体具有一定优势，但其透皮性能与普通脂质体相仿，比醇质体和柔性脂质体差，且包括安全性在内的体内研究也较少，因此仍有待改善。

3 结语

性激素类药物经皮给药制剂因毒副作用低，依从性较好，在临床上的应用呈明显增加趋势，如雌酮和睾丸激素的经皮给药制剂，且目前还有多个药物的经皮给药制剂正处于研发阶段，如用于防治骨质疏松症的雌二醇经皮制剂、用于激素替代治疗的雌二醇和孕酮联用经皮制剂，以及避孕药经皮制剂等。但由于皮肤的屏障性质以及当前技术水平的限制，多数药物可能暂时不能制成经皮给药制剂，因此今后在此方面的研究方向是进一步深入研究药物的透皮机制，同时探索和开发新型促渗剂，以及能够促进药物经皮吸收的辅助手段如微针技术、离子导入技术等［29］。笔者所在课题组曾采用乳化－溶剂挥发法成功制备了醋酸烯诺孕酮微球，初步研究结果显示该微球的载药性能良好，在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中释药时间长达3个月。此外，本课题组还对其他药物的经皮给药制剂，如载有氢溴酸高乌甲素的SLN进行了研制，初步研究显示该SLN的体外药物释放特征符合Higuchi动力学方程，且透皮性能良好。目前，对上述2种经皮制剂的深度研究仍在进行中。

［1］杜洪光，蔡巍，张恩宏，等.促渗剂对左炔诺孕酮透皮性能的影响［J］.北京化工大学学报，2007，34(4): 373－376.

［2］杨琳，尹宗宁，冉兰.促渗剂对甲睾酮透皮作用的影响［J］.中国医院药学杂志，2006，26(4):407－409.

［3］胡晋红，陈岚，朱宇.药物透皮吸收促进剂及其联合应用［J］.国外医学:药学分册，1996，23(2):105－108.

［4］El Maghraby G M，Williams A C，Barry BW.Interactions of surfactants(edge activators)and skin penetration enhancers with liposomes［J］.Int JPharm，2004，276(1/ 2):143－161.

［5］熊丽曾.新型促渗剂噻酮［J］.精细与专用化学品，2004，12(21):9－11.

［6］Friend D，Catz P，Heller J，et al.Trans dermal delivery of levonorgestel II:Effectof prodrug structure on skin permeabilityin vitro［J］.J Controlled Release，1988，7(3): 251－261.

［7］Laneri S，Sacchi A，di Frassello E A，et al.Ionized prodrugs of dehydroepiandrosterone for trans dermal iontophoretic delivery［J］.Pharm Res，1999，16(12): 1818－1824.

［8］王梅.口服天然黄体酮给药系统的设计［D］.乌鲁木齐:新疆医科大学，2008.

［9］Kitagawa S，Kasamaki M.Enhanced delivery of retinoic acid to skin by cationic liposomes［J］.Chem Pharm Bull，2006，54(2):242－244.

［10］Ramón E，Alonso C，Coderch L，et al.Liposomes as alternative vehicles for sun filter formulations［J］.Drug Deliv，2005，12(2):83－88.

［11］El Maghraby G M，Williams A C，Barry BW.Skin delivery of oestradiol from lipid vesicles:importance of liposome structure［J］.Int J Pharm，2000，204(1/2): 159－169.

［12］El Maghraby G M，Barry BW，Williams A C.Liposomes and skin:from drug delivery tomodelmembranes［J］.Eur J Pharm Sci，2008，34(4/5):203－222.

［13］Cevc G，Schätzlein A，Richardsen H.Ultradeformable lipid vesicles can penetrate the skin and other semi－permeable barriers unfragmented.Evidence from double label CLSM experiments and direct size measurements［J］.Biochim Biophys Acta，2002，1564(1):21－30.

［14］El Maghraby G M，Williams A C，Barry BW.Skin delivery of oestradiol from deformable and traditional liposomes:mechanistic studies［J］.J Pharm Pharmacol，1999，51(10):1123－1134.

［15］Jain S，Sapre R，Tiwary A K，et al.Proultraflexible lipid vesicles for effective transdermal delivery of levonor－gestrel:development，characterization，and performance evaluation［J］.AAPS Pharmscitech，2005，6(3): E513－E522.

［16］Touitou E，Dayan N，Bergelson L，et al.Ethosomes－novel vesicular carriers for enhanced delivery:characterization and skin penetration properties［J］.JControlled Release，2000，65(3):403－418.

［17］刘晓昱，饶跃峰，梁文权.炔雌醇醇质体凝胶的经皮渗透研究［J］.中国药学杂志，2006，41(4):284－286.

［18］饶跃峰，张幸国，赵青威，等.非那甾胺醇质体和脂质体的经皮渗透比较研究［J］.中国医疗前沿，2007，42 (23):1790－1793.

［19］Lee P J，Langer R，Shastri V P.Novelmicroemulsion enhancer formulation for simultaneous transdermal delivery of hydrophilic and hydrophobic drugs［J］.Pharm Res，2003，20(2):264－269.

［20］Peltola S，Saarinen－Savolainen P，Kiesvaara J，etal.Microemulsions for topical delivery of estradiol［J］.Int J Pharm，2003，254(2):99－107.

［21］Zhao X，Liu JP，Zhang X，etal.Enhancementof transdermal delivery of theophylline using microemulsion vehicle［J］.Int JPharm，2006，327(1/2):58－64.

［22］Hathout RM，Woodman T J，Mansour S，et al.Microemulsion formulations for the transdermal delivery of testosterone［J］.Eur JPharm Sci，2010，40(3):188－196.

［23］Biruss B，Valenta C.The advantage of polymer addition to a non－ionic oil in watermicroemulsion for the dermal delivery of progesterone［J］.Int JPharm，2008，349(1/2): 269－273.

［24］Schäfer－Korting M，MehnertW，Korting H C.Lipid nanoparticles for improved topical application of drugs for skin diseases［J］.Adv Drug Deliv Rev，2007，59(6):427－443.

［25］Cavalli R，Peira E，Caputo O，et al.Solid lipid nanoparticles as carriers of hydrocortisone and progesterone complexeswith beta－cyclodextrins［J］.Int JPharm，1999，182 (1):59－69.

［26］王宪英，旋志刚.黄体酮β－环糊精包合物的研制［J］.

中国医院药学杂志，2003，23(12):719－721.

［27］陈建，姜赛平.睾酮固体脂质纳米粒的药物动力学特点［J］.浙江医学，2008，30(7):698－700.

［28］Yuan H，Wang L L，Du Y Z，et al.Preparation and characteristics of nanostructured lipid carriers for control－releasing progesterone bymelt－emulsification［J］.Colloids Surf B Biointerfaces，2007，60(2):174－179.

［29］韩璐，胡晋红，朱全刚.经皮给药系统促渗方法研究的新进展［J］.中国新药杂志，2007，16(4):274－278.

Recent Developments in Research on Transdermal Drug Delivery System s of Sexual Hormones

ZHANG Xiao－ling1，2，ZHANG Shu1，2，LIN Hua－qing1，2，DENG Hong1，2

(1.InstituteofMateriaMedica，GuangdongPharmaceuticalUniversity，Guangzhou510006，China; 2.GuangdongProvincialKeyLaboratoryofAdvancedDrugDelivery，Guangzhou510006，China)

The recent developments in research on transdermal drug delivery systems(TDDSs)of sexual hormones were introduced，including the applications of chemical enhancing permeation techniques and new drug formulation techniques，so as to provide a reference for the further developmentof TDDSs of sexual hormones.TDDSs can avoid the liver first－pass effect of the drug and significantly prolong the time of the drug action.These new formulations provide a new option for the patients，who need to receive chronic therapeutics，especially sexual hormones.

sexual hormone;transdermal drug delivery system;chemical enhancing permeation technique;new carrier

R 977.1;R 944

A

1001－5094(2011)05－0212－08

10.3969/j.issn.1001－5094.2011.05.003

［接受日期］2010－12－26

［项目资助］广州市科技计划项目(No.2008A1－E41014)

*通讯作者:张蜀，副教授;

研究方向:药物新剂型;

Tel:020－39352507;E-mail:linzhangshu@tom.com

(责任编辑:杨臻峥)

实验与应用