抗高血压药物阿齐沙坦酯

抗高血压药物阿齐沙坦酯

azilsartan medoxomil;血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂;高血压

日本武田制药公司研发的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂阿齐沙坦酯(azilsartanmedoxomil，商品名:Edarbi)于2011年2月25日获美国FDA批准用于成人高血压的治疗。该药目前有80 mg和40 mg两种规格，推荐剂量为80 mg，每日1次口服使用。Ⅲ期临床试验显示，与FDA批准上市的其他两种抗高血压药物缬沙坦(商品名:Diovan)和奥美沙坦(商品名: Benicar)相比，阿齐沙坦酯在24小时内的降压效果更好。但其产品标签上列有一则黑框警告，称:由于在孕期第2或第3个月时服用该药可使胎儿发育受到影响甚至导致其死亡，故孕妇禁用。

本品化学结构式:

CAS:863031－21－4

作用机制血管紧张素Ⅱ由血管紧张素Ⅰ经血管紧张素转换酶(ACE)催化产生，为肾素－血管紧张素系统的主要升压因子，可导致血管收缩，刺激醛固酮的合成、释放及肾脏对钠离子的重吸收。阿齐沙坦酯在口服吸收后水解为阿齐沙坦，后者在血管平滑肌和肾上腺等多种组织中，可通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩和醛固酮分泌作用，故其作用不依赖于血管紧张素Ⅱ合成通路。阿齐沙坦对AT1受体的亲和力是对AT2受体的1万倍以上。由于其并不抑制ACE，故不会影响缓激肽水平，也不会结合并阻断其他与血管调节作用相关的受体或离子通道。

药动学阿齐沙坦酯口服后即水解为活性代谢物阿齐沙坦，故未能在血浆中检测到其原药。在阿齐沙坦单剂量或多剂量(20～320 mg)给药后，AUC呈剂量依赖性，阿齐沙坦的绝对生物利用度约为60%，达峰时间为1.5～3 h，食物不影响其生物利用度;其在体内的分布容积约为16 L。阿齐沙坦可与人血浆蛋白(主要为血浆白蛋白)高度结合，结合率达99%;其很少通过血－脑屏障，但在妊娠大鼠体内可通过胎盘屏障并分布至胚胎。阿齐沙坦在血浆中的主要代谢产物为O－脱烷基化后生成的M－Ⅱ和脱羧后生成的M－Ⅰ，服药后，这两种代谢产物在人血浆中的AUC分别为阿齐沙坦的50%和1%以下，故其对阿齐沙坦酯的药理活性无贡献。口服14C标记的阿齐沙坦酯后，粪便和尿液中药物及代谢物的回收量分别为给药剂量的55%和42%。阿齐沙坦的消除半衰期约为11 h，肾清除率约为2.3 mL·min－1;服药5天内可达稳态血药浓度，重复给药无药物蓄积现象。

毒理学在26周龄转基因(Tg.rashH2)小鼠和2岁大鼠中进行的试验表明:阿齐沙坦酯无致癌作用。上述动物分别给予最高剂量本品450、600 mg·kg－1·d－1后，血浆中AUC分别为以本品最高人用推荐剂量服药后人血浆中AUC的12和27倍。在上述动物中进行的试验还表明:阿齐沙坦酯的代谢物M－Ⅱ也无致癌作用。

在中国仓鼠肺成纤维细胞上进行的细胞遗传学检测结果表明:阿齐沙坦酯、阿齐沙坦和M－Ⅱ均有致畸作用。采用鼠伤寒沙门杆菌和大肠杆菌进行的回复突变试验、采用中国仓鼠卵巢细胞进行的正向突变试验、采用小鼠淋巴瘤细胞进行的基因突变试验、体外非程序DNA合成试验以及体内小鼠或大鼠骨髓微核检测结果表明:阿齐沙坦酯、阿齐沙坦及M－Ⅱ均无潜在基因毒性。

此外，动物实验表明:大鼠经口给予1 000 mg· kg－1·d－1阿齐沙坦酯或3 000 mg·kg－1·d－1的M－Ⅱ后，其生育能力均不受影响。

药物不良反应临床试验对4 814名患者使用阿齐沙坦20、40和80mg·d－1的安全性进行了评价，其中有1 704名患者至少服药6个月，588名患者则服药1年以上。结果表明:本品治疗组总不良反应发生率与安慰剂组相似，本品单独使用或与其他抗高血压药物联用时，安慰剂组因不良反应退出治疗的患者比例为2.4%;本品40 mg和80 mg剂量组患者的相应比例为2.2%和2.7%。最常见的不良反应为低血压，而因该不良反应退出治疗的本品治疗组和安慰剂组患者比例分别为0.4%和0%。本品的不良反应轻微，且与患者年龄、性别、种族及给药剂量无关。本品(80 mg·d－1)单独使用时，腹泻的发生率为2%，安慰剂组则为0.5%。

临床研究阿齐沙坦酯的上市基于7项双盲、随机临床试验的阳性结果，共涉及5 941名轻度至重度高血压患者，研究的持续时间为6周至6个月不等，剂量为20～80 mg·d－1。其中两项为期6周的随机、双盲研究以安慰剂及阳性药物奥美沙坦(40 mg·d－1)、缬沙坦(320 mg·d－1)为对照，比较了本品40 mg和80 mg两个剂量的降压效果，试验采用动态血压监测仪测定24小时平均动脉收缩压(SBP)。结果显示，本品降压效果显著强于安慰剂和阳性对照药物。其中一项研究显示，本品80 mg·d－1和40 mg·d－1剂量组患者的24小时平均SBP分别降低14.3和13.2 mm Hg(1 mmHg= 0.133 kPa)，而奥美沙坦和缬沙坦治疗组患者血压分别降低11.7和10.0 mm Hg。

一项研究将接受本品治疗26周后的患者随机分为安慰剂组和本品治疗组，结果显示，本品长期使用有持续、稳定的降压效果，且在中断治疗后无反弹现象。此外，本品降压效果不受患者年龄、性别的影响，但黑人患者单独使用本品时，降压效果仅约为其他种族患者的一半，原因在于黑人体内肾素水平较低，这种现象也存在于其他血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和ACE抑制剂中。

R 972.4

(邢爱敏编译)