肿瘤疫苗OncoVEXGM-CSF

肿瘤疫苗OncoVEXGM-CSF

肿瘤;疫苗;OncoVEXGM－CSF

肿瘤疫苗是否可作为一种可靠且有效的治疗手段，目前仍不得而知。但越来越多的证据表明:某些病毒可诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，从而产生抗肿瘤作用。除了预期的抗病毒免疫清除作用，由病毒感染细胞产生的“危险”信号可产生免疫共刺激作用，而该作用在肿瘤微环境内可避开免疫抑制并逆转免疫耐受。OncoVEXGM－CSF(JS1/34.5－/47－/GM－CSF)是一种基因修饰的、免疫增强的溶瘤1型单纯疱疹病毒(HSV－1)。临床前研究表明:OncoVEXGM－CSF可溶解小鼠和人类肿瘤细胞，并能使之明显缩小或完全消失。其不仅影响注射部位的肿瘤生长，而且局部注射时还显示出全身抗肿瘤作用;此外，其还能防止肿瘤复发，且即使当受试动物感染过野生型HSV或使用过免疫抑制剂环孢素，其仍能发挥疗效。

一项在30名皮肤或皮下组织转移的进展期肿瘤患者中进行的开标记Ⅰ期临床研究考察了OncoVEXGM－CSF的安全性、生物学分布和生物活性。该研究分为两部分，第一部分研究中，将12名患者分为3组，每组4人，分别单剂量给予本品106、107和108pfu·mL－1;第二部分研究中患者被分为A、B、C组，14天给药1次，A组给药剂量分别为106、107和107pfu·mL－1，B组给药剂量分别为108、108和108pfu·mL－1，C组给药剂量分别为106、108和108pfu·mL－1。将本品直接注入皮肤或皮下肿瘤，给药体积视肿瘤直径而定:直径小于1.5 cm时为1mL;直径介于1.5～2.5 cm时为2 mL;直径大于2.5 cm时为4 mL。结果显示，治疗过程中最常见的不良反应为发烧(63%)，其次为寒颤(27%)和注射反应(20%)。大部分不良反应程度较轻或中等，其中上腹部疼痛、癫痫发作、背痛和气短4种不良反应均与本品的使用无关。在前两组单剂量(106和107pfu·mL－1)给药组中，入组前为HSV－1血清阴性的4名患者(106和107pfu·mL－1剂量组分别有3名和1名)经治疗后均产生了类似流行性感冒的反应，如全身乏力、寒颤、发烧和注射部位红斑。107pfu·mL－1组有两名HSV－1血清阴性的患者皮肤起了红疹并有水泡。在HSV－1血清阴性及首剂量大于108pfu·mL－1的患者的给药部位检测到微量的病毒，但在注射部位以外并未检测到病毒。这些不良反应仅瞬时发生且为自限性。从以上结果可推断，无论是对HSV－1阴性或阳性的患者，OncoVEXGM－CS的给药首剂量均应定为106pfu·mL－1，然后再调整至108pfu·mL－1，以使患者能逐步适应。qPCR检测结果显示，所有患者中有12名患者的血细胞抗性和两名患者的尿液抗性至少在一个时间点呈阳性。总体而言，在第二部分研究中，仅能在注射OncoVEXGM－CSF后8 h内检测到病毒。

根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)，上述研究中有8名患者(27%)病情稳定，19名患者(63%)病情有所恶化，3名患者(10%)的病情不可评估。除了临床观察外，该研究亦从19名患者身上取肿瘤组织进行活检，将肿瘤坏死视为产生免疫反应。组织病理学研究表明:13名患者(13/19，68%)的肿瘤活体组织产生部分或广泛的组织坏死现象;另有一份肿瘤活体组织产生细胞凋亡反应。采用多克隆抗体进行的免疫组化实验显示，所有组织坏死区域均对HSV产生了显色反应，而非组织坏死区域和非肿瘤组织仅对HSV产生了轻微的显色反应。qPCR检测发现，13个被检样品中有11个可测得GM－CSF表达的mRNA。总体来说，OncoVEXGM－CSF的给药剂量与GM－CSF表达的mRNA水平呈正相关，给药后的血清药物水平亦与给药剂量相关;HSV阴性患者的hGM－CSFmRNA水平高于HSV阳性患者。

基于上述Ⅰ期临床研究中获得的安全性、临床和组织学结果，研究人员进行了一项有50名无法手术的黑色素瘤ⅢC和Ⅳ期患者参加的Ⅱ期开标记试验以评价OncoVEXGM－CSF的疗效。给药方案为在15周内，于患者皮肤的一个或多个部位、皮下或黑色素瘤病灶注射8次，待观察到明显的生物活性指征(包括注射部位反应、非注射部位炎症反应、病情稳定或有所好转)，则继续给药(每2周注射1次)，但最多不超过24次。OncoVEXGM－CSF首次注射剂量为106pfu·mL－1，共4 mL，3周后，每2周在病灶处注射108pfu·mL－1，共注射24次，病情稳定或好转的病人则继续接受治疗，即使病情恶化，在无其他合适的治疗方案时，也可继续注射OncoVEXGM－CSF至120天。74%的病人在入组前接受过非手术治疗，13名病人呈血清阴性，但在第7周其血清反应均已转变，血清状态与给药反应和副作用均无相关性;病人随访时间中位数为18个月(11～36个月)，给药次数中位数为6次(平均值为9次)，其中有5名病人接受了全部24次给药。结果显示，20%的病人(n=10)在仅接受OncoVEXGM－CSF治疗后即获得完全应答，26%的病人(n=13)在注射OncoVEXGM－CSF的同时行外科手术后也获得完全应答，所有病人1年期存活率为58%。85%的病人产生1～2级不良反应，包括一系列轻度病毒样综合征［发烧(52%)、寒颤(48%)、乏力(32%)、恶心(30%)、呕吐(20%)和头痛(20%)］;3级不良反应仅限于疼痛(n=6)、乏力且呼吸困难(n=4);3名病人产生了自身免疫反应(白癜风)。

基于已取得的Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果，一项关键性Ⅲ期临床研究获FDA批准在360名ⅢB、ⅢC和Ⅳ期黑色素瘤患者中进行。该试验将患者按2∶1的比例随机分为OncoVEXGM－CSF组和GM－CSF(每日125μg·m－2，共14天，每4周为1个疗程)组。该研究的主要目标是获得具有统计学意义的持久(6个月以上)的应答率，治疗方案与已结束的Ⅱ期临床研究相同，只是给药剂量调整为:肿瘤直径低于0.5 cm时给药0.1 mL;直径介于0.5～1.5 cm时给药0.5 mL;直径为1.5～2.5 cm时给药1.0 mL;直径为2.5～5 cm时给药2.0 mL;直径达5 cm以上时给药4.0 mL。疾病若恶化，则注射频率可由每2周1次增至1周1次，至多4次。目前该研究已启动，预计将提供更多的阳性数据。

R457.2;R979.1

(赵玉娜，邢爱敏编译)