肺癌治疗的进展

刘 璟

三峡医药高等专科学校,重庆市 404000

肺癌是最常见的原发性恶性肿瘤,世界卫生组织的统计显示,肺癌是全球头号“癌症杀手”,每年全球新增肺癌患者120万,每30s就有人因此死亡。我国肺癌的发病率和死亡率高居肿瘤第一位,80%患者在确诊1年内死亡。研究表明,肺癌的发生是多基因、多因素导致细胞增殖和死亡异常的结果[1]。因其组织学表现及生物学行为不同,主要分为小细胞肺癌(SCLC)与非小细胞肺癌(NSCLC)两大类,后者包括鳞癌、腺癌、大细胞未分化癌、细支气管肺泡癌(或将此型归纳入腺癌内)。小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的20%,由于其特有的生物学行为,且对化疗敏感,所以长期以来以手术联合化疗为主要治疗方案;非小细胞肺癌(NSCLC),该类型约占肺癌的80%,由于其生物学行为,该类肿瘤对放疗或化疗不甚敏感,所以一经确诊首选手术切除治疗,术后再根据情况予以补充治疗[2],如化疗、放疗等。随着现代分子生物学的不断发展,尤其是DNA重组技术和基因转移技术的逐步成熟,肺癌的基因治疗成为很有发展前景的治疗方法。

1 手术治疗

目前肺癌的治疗以手术为主,手术适应证和手术种类的选择主要根据肿瘤侵犯的部位、范围及患者全身情况尤其是心、肺功能储备情况而定。手术原则是彻底切除病变,并最大限度地保留健康的肺组织。在来院就诊的 NSCLC患者中,约20%为TNM分期中的Ⅰ期和Ⅱ期,50%为Ⅲ期,30%为Ⅳ期。对Ⅰ、Ⅱ期患者,只要无明显手术禁忌,都应建议患者接受根治性手术切除治疗;在TNM分期中的Ⅰ期和Ⅱ期的SCLC患者,可选用以手术切除为主的综合治疗原则:术前化疗、术后化疗,手术与放疗和化疗的联合应用均可,在近年来手术联合化疗的文献资料中明显显示出患者5年生存率有所提高,对SCLC患者除在确诊时无区域淋巴结或全身转移,病灶仅局限为T1、T2可先手术切除外,其余均应采用有效的联合化疗,待病变缩小到一定程度达到CR或PR后,再用局部治疗(手术或放疗)来祛除病灶,达到减少局部复发,提高生存周期的目的[3]。

从有关文献报道分析,我国目前肺癌切除的死亡率已降至2%以下,术后5年生存率达到30%～50%,早期肺癌已达80%～85%。手术方式从最初的全肺切除,逐渐发展到肺叶、支气管袖状肺叶、支气管肺动脉袖状肺叶切除、气管隆凸切除重建、肺切除加部分左心房切除、肺叶切除加上腔静脉切除等。自上世纪90年代以来,肺癌的手术发展出现了新的趋势——微创肺手术。1992年 Lewis首先应用电视胸腔镜进行了肺癌的肺叶切除获得成功。电视胸腔镜的临床应用为微创胸外科手术特别是肺癌手术的治疗提供了发展的条件。我国严秉泉和何建行等分别于1993、1994年先后在香港、广州两地进行了肺癌电视胸腔镜下肺叶切除获得成功。此外还有经胸小切口行肺癌手术。在09年召开的中国肿瘤治疗大会上,微创手术治疗已经成为肺癌外科治疗的发展方向。并且,克隆技术在肺移植中的应用研究以及人工器官在肺外科的应用,如人工气管、支气管,植入式和非植入式人工肺的研制和临床应用,也将为肺癌的手术治疗开创出新局面。

2 化学药物治疗

化疗也是肺癌最重要、应用最多的治疗手段之一,其目的是延长患者的生命,提高生活质量。20世纪80年代肺癌化疗疗效虽有提高,但只能达到临床缓解,而对生存期无益。90年代陆续开展前瞻性的随机多中心研究[4,5],结果显示联合化疗组的生存期明显优于最佳支持治疗组。目前化疗具体情况如下。

2.1 SCLC的化疗 由于SCLC特有的生物学行为,对化疗敏感,所以化疗全身治疗很重要。许多化疗药如环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、长春花碱(VLB)、长春新碱(VCR)、足叶乙甙(VP16)及其口服胶囊、蒽环类药、卡铂(CBP)等,其单药的近期有效率均在40%以上。目前多用联合化疗,使CR+PR率高达70%以上,常用化疗方案有CE(I.E.Smith,全国协作方案)、COMVP(全国协作方案)、CAO(K.Karrer,上海市胸科医院方案)和 ECHO(M.D.Anderson医院方案)等等。据文献报道,浙江肿瘤医院用COMVP方案治疗SCLC 106例,取得CR10.5%,CR+PR率70.5%,该方案毒性可耐受,且价格便宜。国外文献报道用ECHO(VP16、CTX、ADM 、VCR)方案治疗初治SCLC患者,有效率约75%。根据Goldi-Goldman假说,为提高疗效,减少耐药,交替使用两组互不交叉耐药的方案,医科院肿瘤医院张湘茹等报道(1994年),用CECAP方案交替,治疗SCLC122例,结果CR+PR率81.1%,高于COMVP的近期有效率。紫杉醇与铂类及G-CSF联用治疗 SCLC的有效率有报道为33%～68%。

2.2 NSCLC的化疗 NSCLC对化疗不敏感,有效率超过15%的药物仅有 DDP、MMC、IFO、VDS等。单药化疗中最有效的是 DDP,目前常用的MVP(MMC、VDS、DDP)方案治疗NSCLC近期疗效为30%～35%;其与NVB或紫杉醇等药联合应用(尤其是NVB+DDP)取得颇高的有效率,文献报道有效率为50%～30%,成为目前治疗NSCLC最有效的联合化疗方案。目前第三代化疗药物广泛用于临床。国际上有随机对照临床研究将第三代新药(多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞宾)与最佳支持治疗进行比较[6,7],结果显示这些药物联用最佳支持治疗优于单用最佳支持治疗。

3 放射治疗

肺癌放疗的原理是应用各种不同的能量射线和照射方法照射癌肿,进而达到抑制和杀灭癌细胞的目的,但常会引起较为严重的毒副反应,且NSCLC对放疗不太敏感。肺癌放疗属局部治疗手段,但对于晚期肺癌患者,合理地选择放疗,也能够取得较理想的治疗效果。资料显示肺癌放疗中存在着明显的剂量——效应关系,增加放射量可提高局部控制率[8]。放疗作为肺癌综合治疗的手段,在国际上已被广泛研究和应用。然而相比之下,国内对肺癌的放疗研究和应用还不广泛、不系统、科学性不强,这归因于国内肿瘤放疗起步较晚,许多肿瘤放疗科还不成熟。近十年来,在肿瘤临床放疗方面最主要的发展是三维适形放疗。该项技术主要基于计算机科学的迅速发展,使放疗高剂量的立体分布和需照射的肿瘤靶区立体形态基本一致。3DCRT中的最高级技术——调强适形放疗,能形成很复杂的剂量分布以适合形态非常不规则的肿瘤靶区。其优点是在提高肿瘤放射剂量的同时又减少或不增加放疗对肿瘤四周正常组织的损伤。3DCRT和IMRT被国际公认为21世纪肿瘤放疗发展的方向[9]。

4 基因治疗

肺癌的基因治疗主要是针对肺癌发生的分子生物学特点,通过基因转移技术,引入新的外源目的基因到肿瘤细胞或其他体细胞内以纠正或补偿缺陷的基因,从而达到治疗目的。肺癌的基因治疗包括:抑癌基因治疗、反义基因治疗、药物敏感基因治疗、免疫基因治疗、多耐药基因治疗和核酶基因治疗,常用的载体为反转录病毒(RV)和腺病毒(AV)。

目前研究比较多的是p53基因,对于p53基因发生失活的NSCLC细胞,通过RV或AV载体导入野生型p53基因后发现:肿瘤缩小,细胞恶性程度降低,甚至发生逆转,治疗后分析活检标本发现,肿瘤细胞有p53基因的转移且凋亡细胞明显增多,此结果提示p53可以通过抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡而杀灭肿瘤细胞[10]。对无法切除的Ⅳ期NSCLC患者,经纤维支气管镜或CT引导的经皮穿刺针局部注入AV介导的野生型p53基因,并联合应用化疗药顺铂,发现肿块明显缩小及细胞凋亡增多[11];对于传统手术及放疗、化疗效果不理想,且肿瘤阻塞气道明显者,可采用导入野生型p53基因和反义K-ras基因治疗。目前此两方案已被美国重组DNA顾问委员会(RAC)批准为临床治疗方案[12]。

当然,转移野生型p53基因治疗肺癌的前提是肿瘤细胞内必须有该基因缺陷,对p53功能正常的肺癌细胞,此法一般无效。另外,野生型p53基因除有肿瘤生长抑制和诱导细胞凋亡作用外,还可增加药物敏感性,而突变型p53基因与肿瘤耐药性密切相关[13]。可以考虑用反义突变型p53基因转染肺癌细胞以增强对化疗药物的敏感性。此外,由于肺癌容易产生耐药性,多耐药基因(MDR-1)和多耐药相关蛋白基因(MRP)也研究得比较多。用构建反义MDR-1重组逆转录病毒载体,转染肺腺癌细胞后发现肿瘤细胞内MDR-1 m RNA的表达受到抑制,Pgp表达明显下降,肿瘤细胞对化疗药物的敏感性增强[14]。核酶基因治疗也有不错的进展:在有MDR基因表达的肿瘤细胞导入特异的核酶基因逆转录病毒表达载体可有效切割MDR-1 m RNA,阻断Pgp表达,增强药物敏感性,降低耐药[15]。

目前,基因治疗与放疗或化疗间的联合表现出了极为广阔的前景。最新研究成果表明,对NSCLC患者进行基因治疗结合放疗或化疗[16];对肺癌肝转移患者行腺病毒介导的自杀基因(HSV-TK)联合细胞因子(IL-2)基因治疗均取得较为满意的疗效[17]。随着对肺癌发生分子机制认识的加深和基因工程技术的发展,肺癌基因治疗可能成为下个世纪肺癌治疗的主要手段之一。

5 中医中药治疗

目前中医中药对肺癌疗效不理想,其适用于不能手术、放疗、化疗的晚期患者。对患者主要是缓解症状、减轻痛苦、提高生活质量,在临床上应用较为普遍。

6 其他治疗

近年来热疗因其安全有效而逐渐成为继手术、放化疗等之后又一种辅助抗肿瘤手段。其中局部热疗联合化疗对于肺癌治疗有一定疗效[18]。此外还有激光治疗、冰冻治疗等,虽然也有一定疗效,但由于种种条件限制,国内应用得还不够广泛,也缺乏很有说服力的资料。

随着医学科学技术的不断进步,人类对抗各种恶性肿瘤的手段也在不断的提高,但作为一个受多种因素影响的恶性肿瘤,肺癌目前尚且不能彻底治愈。目前存在的主要问题有:(1)手术治疗难以避免远处转移的问题,术中、术后也存在较多风险,如何尽量为患者保留肺功能还需要多方讨论。(2)手术联合化疗能够缓解患者症状,但不能彻底治愈疾病,且化疗药物毒副作用不容忽视,如何尽量减少患者痛苦,避免毒性伤害,提高患者生存质量,这也需要进一步研究。(3)基因治疗有着广阔的发展前景,但缺乏理想的基因载体、难以寻找新的有效目的基因和加强基因功能,使表达应既能抑制、杀伤肿瘤细胞,又能诱导其凋亡。总之,肺癌治疗是一个任重而道远的工作,需要医学工作者、研究人员不断的努力攻克。

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