白细胞介素6与慢性阻塞性肺疾病

曹雯雯（综述），顾玉海（审校）

（1.青海大学医学院，西宁 810000;2.青海省人民医院呼吸科，西宁 810000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种可以预防和治疗的疾病，主要以气流受限为特征，不完全可逆，呈进行性发展，与肺脏对有害气体或颗粒的异常炎症有关［1］，并可伴有一些显著的肺外效应，肺外效应与患者疾病的严重性相关。COPD是呼吸系统中的常见病和多发病，患病率和病死率均高。因肺功能进行性减退，严重影响患者生活质量。世界卫生组织（WHO）资料显示，COPD居所有死因的第四位［2］，且有逐年增加的趋势，但其发病机制目前尚未清楚。

随着分子生物学的发展，研究者们逐渐发现COPD的慢性呼吸道炎症由非常复杂的且相互作用的细胞因子构成的网络所调控。白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）是近20年发现的一种多功能细胞因子，具有广泛的生物学活性，其合成和分泌的异常与多种呼吸系统疾病有关［3］。现对细胞因子IL-6与COPD发病关系进行简要综述，以期更好地理解COPD的发病机制，为其治疗开拓新思路。

1 IL-6

1.1 IL-6的结构 IL-6最早于1980年由Weissenbach等发现，并首次被命名为β2干扰素，随后不断被其他人发现并先后命名为杂交瘤/浆细胞瘤生长因子、B细胞生长因子、肝细胞刺激因子等，直到将这些因子克隆出来后才将其命名为IL-6［4］。IL-6家族包括 IL-6、IL-11、睫状神经营养因子、白血病抑制因子、抑瘤素M、心肌营养素1、氯离子通道蛋白等，最近发现IL-27和 IL-31也是其家族成员［5，6］，且这些细胞因子间的作用具有重叠性［7］。

人类IL-6基因定位于第7号染色体上［8］。其三维结构与超家族中的其他成员有相似的结构，即由4个呈拓扑结构的螺旋束组成，其中A螺旋和B螺旋呈同一走向，而C螺旋和D螺旋与前两者趋向相反。另外，在4个螺旋束之外还有1个E螺旋，它可能参与了IL-6/IL-6R/gp130六聚体复合物的形成。

1.2 IL-6受体 IL-6受体（IL-6R）由配体结合的α链（CD126）和信号传递链（pg130，CD130）组成，后者无配体结合能力，但参与组成IL-6高亲和力结合位点，且是睫状神经营养因子受体、白血病抑制因子受体、抑瘤素M受体、心肌营养素1受体、氯离子通道蛋白受体的公用信号转导链［9］。

IL-6发挥其广泛生物学功能是通过与靶细胞膜表面的受体（mIL-6R）相结合并将信号传递至细胞内部实现的。mIL-6R广泛表达于活化B细胞、静止T细胞、自然杀伤细胞、骨髓瘤细胞、肝细胞、髓样白血病细胞等表面。可溶性IL-6受体（sIL-6）能与IL-6形成符合物，进一步结合pg130，发挥生物学效用;此外，sIL-6/IL-6复合物不仅可作用于表达IL-6R的靶细胞，而且可作用于不表达IL-6R但表达pg130的靶细胞，从而扩大IL-6作用的靶细胞类型，增强IL-6的生物学作用，这在机体的免疫调节中具有重要作用。

1.3 IL-6的生成及调控 IL-6主要由单核/巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、角质细胞、T细胞（主要是Th2）和B细胞等细胞生成，此外还包括骨髓瘤细胞株、宫颈癌细胞株等。它的产生受多种因素调控［10］，如病毒、脂多糖等均可诱导某类细胞IL-6的产生，而糖皮质激素则可明显抑制lL-6的产生。

2 IL-6的生物学作用

IL-6的生物学作用主要为:①免疫作用。促进B细胞增殖分化和分泌抗体;在IL-2存在的条件下，可促进成熟和未成熟T细胞分化为细胞毒T细胞。②急性期反应。IL-6可促进肝脏合成多种急性期蛋白。③炎性反应。IL-6作为内源性致热原，参与炎性反应。Ulich等［11］的研究认为，IL-6作为一种IL-1β和肿瘤坏死因子α的反调控/抗炎细胞因子还具有抑制炎性反应的作用。④抗瘤效应。IL-6可增强自然杀伤细胞及细胞毒T细胞的杀瘤活性。根据Mule等［12］的研究证实，给接种过癌株细胞的小鼠腹腔注射IL-6，能明显抑制转移灶的形成。⑤其他。IL-6作为一种内分泌细胞因子，具有影响内分泌组织的作用;此外，IL-6对神经系统及造血系统也具有广泛效应。

3 IL-6与COPD

对于COPD的发病机制的研究仍尚未完全明了，目前普遍认同的观点主要为:①蛋白酶和抗蛋白酶失衡;②氧化损伤假说，主要指氧化及抗氧化系统失衡;③免疫失衡及炎症假说;④感染假说［13］。其病理过程主要是由多种炎性细胞、炎性介质和细胞因子介导的慢性呼吸道炎症、支气管肺组织的炎症、损伤、修复和重塑。而呼吸道的慢性炎症导致的呼吸道重塑是引起COPD气流受限的主要原因，其呼吸道重塑的病理表现主要为鳞状上皮化生、呼吸道壁纤维化及肺泡壁的破坏和纤维化［14］。

3.1 IL-6与COPD的病理生理 IL-6由多种免疫细胞及非免疫细胞产生，诱导抗原刺激的T淋巴细胞增殖和B淋巴细胞成熟，使IgE分泌增加，上调局部免疫反应，诱导全身性的急性期反应物释放［15］，发挥防御功能。同时，IL-6能促进中性粒细胞的氧化反应，延缓中性粒细胞的凋亡，从而使中性粒细胞在炎症部位数量增多，促进细胞黏附作用、增加细胞外周弹性组织解离及蛋白水解酶活性，促进肺气肿形成［16］;此外，IL-6还具有介导前列腺素类物质合成、增加肿瘤坏死因子的致炎反应、促进T细胞与单核细胞等释放干扰素γ及肿瘤坏死因子α等促炎因子［17］。各细胞因子之间相互协调，构成复杂的细胞因子网络。这种复杂的细胞因子网络，在生理情况下可调节机体的免疫应答，而在病理状态下，其浓度升高可损伤血管内皮细胞、促进免疫黏附、微血栓形成，并可抑制内皮修复、使血管受损及高通透状态延迟，引起肺组织的病理损伤［18］。此外，还有研究表明IL-6能协同其他因子增加胶原蛋白凝聚，抑制细胞外基质分解，刺激成纤维细胞的增殖，从而引起COPD呼吸道纤维结缔组织形成和平滑肌增生，参与COPD呼吸道重塑的调节［19］。

3.2 IL-6与COPD的相关性研究 赵雪峰等［15］的研究表明，IL-6在 COPD加重期升高，并且随着COPD分级的增高而逐渐增高，缓解期下降，说明IL-6参与机体的急性期反应，且与患者肺功能第1秒用力呼气容积占预计值%和第1秒用力呼气容积/用力肺活量均呈负相关［19］。Soliman等［20］测定吸烟者肺泡吞噬细胞分泌IL-6水平明显低于非吸烟者，并证明IL-6下降与吸烟者对肺部感染的易患性有关。张冰等［21］实验结果显示，吸烟史达38年组的COPD患者在感染控制后，血清IL-6水平低于正常组，提示IL-6水平低下，影响其发挥抗炎作用，尤其不能抑制IL-8，是造成呼吸道慢性炎症的重要因素。Denis等［22］实验中用IL-6抗体明显抑制了大鼠过敏性肺炎的纤维化结果，证实IL-6具有致纤维化作用，考虑与COPD患者易合并肺间质纤维化有关。另有研究显示，IL-6与COPD患者的预后具有一定的联系。Bolton等［23］研究血糖正常的COPD患者体内存在胰岛素抵抗，且这种抵抗与IL-6水平呈正相关，因此可以成为预测患者COPD合并2型糖尿病的有效因子。此外，实验研究还发现 IL-6与骨骼肌废用［24］、呼吸困难［25］、肺部感染性危险增加［26］、肺动脉高压［27］及症状急性加重［28］等相关。

4 小结

COPD患者在在急性发作期与应激反应时，通过体内多种细胞分泌IL-6，诱导全身性的急性期反应物释放，形成诱因-炎性细胞-氧化物质-细胞因子-炎性反应等一系列的恶性循环，导致肺组织损伤，肺功能的进一步恶化。根据国内外学者研究表明，COPD患者体内IL-6水平与患者病情轻重具有相关性，且与患者预后具有一定的联系。因此，对IL-6与COPD相关性的进一步研究，有望进一步预测COPD的进展及预后。

［1］Rabe KF，Hurd S，Anzueto A，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:GOLD executive summary［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，176（6）:532-555.

［2］Kim V，Rogers TJ，Criner GJ.New concepts in the pathobiology of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Proc Am Thorac Soc，2008，5（4）:478-485.

［3］袁志明.白介素6与呼吸系统疾病［J］.国外医学呼吸系统分册，1997，17（1）:33-35.

［4］史继静，刘朝奇.白介素6与肿瘤相关性的研究进展［J］.生命的化学，2008，28（1）:12-14.

［5］Dillon SR，Sprecher C，Hammond A，et al.Interleukin 31，a cytokine produced by activated T cells，induces dermatitis in mice［J］.Nat Immunol，2004，5（7）:752-760.

［6］Stefan P，Linda H，Jeanine M，et al.WSX-1 and glycoprotein 130 constitute a signal-transducing receptor for IL-27［J］.J Immunol，2004，172（4）:2225-2231.

［7］Nilsson MB，Langley RR，Fidler IJ.Interleukin-6，secreted by ovarian tumor cells，is a potent proangiogenic cytokine［J］.Cancer Res，2005，65（23）:10794-10800.

［8］William S，Mark S，Jasbir S.1.9 A crystal structure of interleukin 6:implications for a novel mode of receptor dimerization and signaling［J］.EMBO J，1997，16（5）:989-997.

［9］龚非力.医学免疫学［M］.北京:科学出版社，2009:54.

［10］杨陵懿，朱晔涵.慢性阻塞性肺疾病的炎症相关生物标志物［J］.国际呼吸杂志，2010，30（9）:534-537.

［11］Ulich TR，Yin S，Guo K.Intratracheal injection of endotoxin and cytokines.Ⅱ.Interleukin-6 and transforming growth factor beta inhibit acute inflammation［J］.Am J Pathol，1991，138（5）:1097-1101.

［12］Mule JJ，McIntosh JK，Joblons DM，et al.Antitumor activity of recombinant interleukin 6 in mice［J］.J Exp Med，1990，171（4）:629-635.

［13］余国辉，陈敏.慢性阻塞性肺疾病发病机制的发展状况［J］.临床肺科杂志，2010，15（1）:72-74.

［14］钟南山，王辰.呼吸内科学［M］.北京:人民卫生出版社，2008:29.

［15］赵雪峰，王红阳，杨万杰.COPD患者血细胞因子水平与肺功能的相关性分析［J］.安徽医学，2010，31（6）:559-562.

［16］杜昀泽，刘林林，纪凤祥，等.肿瘤坏死因子α+489G/A基因多态性与慢性阻塞性肺疾病的相关性研究［J］.国际呼吸杂志，2008，12（9）:729-732.

［17］叶春幸，高兴林，林琦.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者体内炎性因子与血管内皮细胞［J］.国际呼吸杂志，2007，27（18）:1431-1433.

［18］黄娜.白细胞介素在慢性阻塞性肺疾病发病中的作用［J］.华西医学，2008，23（5）:1204-1205.

［19］陆晶晶，郑永华，尹琦.白介素6、白介素17与慢性阻塞性肺疾病相关性研究［J］.临床肺科杂志，2010，15（7）:940-941.

［20］Soliman DM，Twigg HL.Cigarette smoking decreases bioactive interleukin-6 secretion by alveolar macrophages［J］.Am J Physiol，1992，263（3）:471-478.

［21］张冰，王丹琪，夏国光.白细白介素-6及C-反应蛋白在慢性阻塞性肺疾病患者急性加重中的意义［J］.中国呼吸与危重监护杂志，2003，2（2）:85-86.

［22］Denis M.Interleukin-6 in mouse hypersensitivity pneumonitis:changes in lung free cells following depletion of endogenous IL-6 or direct administration of IL-6［J］.J Leukoc Biol，1992，52（2）:197-201.

［23］Bolton CE，Evans M，Ionescu AA，et al.Insulin resistance and inflammation:a further systemic complication of COPD［J］.COPD，2007，4（2）:121-126.

［24］Hansen MJ，Gualano RC，Bozinovski S，et al.Therapeutic prospects to treat skeletal muscle wasting in COPD（chronic obstructive lung disease）［J］.Pharmacol Ther，2006，109（1）:162-172.

［25］Garrod R，Marshall J，Barley E，et al.The relationship between inflammatory markers and disability in chronic obstructive pulmonary disease（COPD）［J］.Prim Care Resp J，2007，16（4）:236-240.

［26］Yende S，Tuomanen EI，Wunderink R，et al.Preinfection systemic inflammatory markers and risk of hospitalization due to pneumonia［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，172（11）:1440-1446.

［27］Eddahibi S，Chaouat A，Tu L，et al.Interleukin-6 gene polymorphism confers susceptibility to pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Proc Am Thorac Soc，2006，3（6）:475-476.

［28］Wedzicha JA，Seemungal TA，MacCallum PK，et al.Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels［J］.Thromb Haemost，2000，84（2）:210-215.