重型病毒性肝炎的治疗现状

邓志海(综述)，潘兴源(审校)

(1．桂林医学院附属医院临桂分院，临桂县人民医院感染科，广西临桂541199;2．桂林医学院附属医院消化内科，广西桂林541001)

重型病毒性肝炎(简称重型肝炎)是病毒性肝炎的一种，由于肝脏功能衰竭，原发病和各种并发症交错存在，互为因果，致使病情更为错综复杂。目前，对重型肝炎虽有许多治疗措施，但无一特效疗法，也无一种具有十分肯定的疗效，对各种严重的并发症也没有特效治疗方法，都是采取对症的治疗方法。因此，常不能阻断病情发展，治疗效果也不满意，预后极差，致使目前重型肝炎的病死率为60%～80%［1］。近年来，重型肝炎的治疗有了一定进展，现根据有关文献资料综述如下。

1 内科治疗

1．1 营养治疗 到目前为止，仍未找到重型肝炎的特效药物和治疗方法，在综合治疗过程中，营养治疗是非常重要的环节，重型肝炎患者存在普遍的营养不良及营养供给不足的现象，向患者供给合理的饮食和营养，对促进肝细胞的修复、改善肝功能、缓解临床症状、提高药物疗效和缩短病程均具有积极意义。由于肝糖原的储备减少，糖异生功能降低及高胰岛素血症等原因，重型肝炎患者易出现低血糖，因此，在没有充足的肠内营养补充之前，应给予肠外营养补充，如静脉持续给予葡萄糖。许超宇等［2］用高渗葡萄糖静脉滴注治疗138例重型肝炎低血糖患者，疗效较满意，病死率下降，并发症减少，由此可见，血糖水平对判断重型肝炎预后和指导治疗均有重要意义。经口摄入的蛋白质过多，使肠道内血氨增高，诱发或加重肝性脑病。重型肝炎患者由于肝细胞功能衰竭，蛋白质合成障碍，出现低蛋白血症，补充新鲜血浆、白蛋白有助于纠正低蛋白血症，促进肝细胞再生。支链氨基酸可预防、治疗肝性脑病，降低病死率，也可作为蛋白质的补充［3］。进食少的患者要从静脉补充脂肪乳、维生素C及维生素E等脂溶性维生素促进肝功能恢复。

1．2 免疫调节治疗 重型肝炎患者存在严重的免疫功能紊乱，免疫调节药物可纠正免疫功能紊乱。目前，应用的药物主要有胸腺肽和糖皮质激素。激素疗法可减轻免疫损伤，缓解病情。梁艳丽等［4］将62例重型肝炎分成治疗组32例，对照组30例，对照组使用综合治疗，治疗组在对照组治疗的基础上早期加用少量激素，治疗组的病死率明显低于对照组(15．6%vs 40%)，认为少量激素可用于早期重型肝炎的治疗，可快速减轻病情、缩短病程、改善肝功能，疗效明显，不良反应小。重型肝炎晚期并发症多，激素治疗，弊多利少。关于重型肝炎是否一定使用激素治疗，仍存在争议。有学者认为慢性乙型重型肝炎禁用激素，理由是糖皮质激素可增加感染和消化道出血的危险性，HBV基因组含有对激素应答序列，激素治疗引起病毒复制活跃，使病情进一步加重［5］。胸腺肽是免疫增强剂，可用于重型肝炎的辅助治疗。王晓丽［6］把62例重型肝炎分为治疗组32例，对照组30例，对照组采用综合治疗，治疗组在对照组基础上加用胸腺肽α1，结果治疗组存活率为70．5%，对照组为43．5%，提示胸腺肽α1可提高重型肝炎的存活率，为重型肝炎的治疗开辟了新途径。

1．3 内毒素血症的治疗 近年来，内毒素血症在重型肝炎治疗中的重要作用逐渐受到重视。内毒素可使重型肝炎的肝脏受到“二次打击”，引起继发性损伤，使重型肝炎的病情进一步加重。合理治疗内毒素血症是改善重型肝炎预后的关键，目前多用抗生素、中药、乳果糖和肠道微生态调节剂治疗。阮克琛［7］将重型肝炎124例，平均分成前瞻性使用抗生素组和不用抗生素组，结果使用抗生素组的预后明显高于不使用抗生素组，认为重型肝炎患者前瞻性使用抗生素治疗可防治内毒素血症，降低病死率。李文勇等［8］将120例慢性乙型重型肝炎患者分为治疗组和对照组，各60例，后者采用内科综合治疗，前者加结肠灌洗后中药保留灌肠，结果治疗组存活率为68．3%，对照组为47．5%，治疗组的存活率明显优于对照组，结肠灌洗后中药保留灌肠配合内科治疗可降低内毒素血症的发生率，疗效显著，能迅速改善肝功能，改善预后，提高生存率。

1．4 促进肝细胞生长治疗 为减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生，可酌情使用肝细胞生长素、前列腺素E1脂质体、还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁等药物，选择其中2～3种药物联合治疗重型肝炎疗效较好。王台等［9］采用促肝细胞生长素联合还原型谷胱甘肽及新鲜血浆治疗重型肝炎42例，总有效率为80．9%。朱艳等［10］采用异甘酸镁联合门冬氨酸鸟酸治疗重型肝炎29例，治愈好转率高于对照组(75．9%vs 61．5%)。

1．5 高压氧治疗 重型肝炎易出现低氧血症，它所引起的组织损伤与低灌注有同等重要的意义，因此，改善重型肝炎全身供氧及氧摄取率对改善全身代射，减轻重要脏器进一步损害都有重要意义。高压氧治疗可补偿任何类型的氧不足，消除循环系统的低氧血症，减轻脑水肿的发生及程度，改善全身能量代谢过程。于强等［11］采用高压氧治疗亚急性重型肝炎患者52例，治疗组总有效率为84%，而对照组仅为68%，两组比较差异有统计学意义。可见，高压氧疗可作为治疗合并低氧血症的重型肝炎患者的措施之一。

1．6 抗病毒治疗 乙型重型肝炎病情发展快，在内科综合治疗的基础上加用抗病毒治疗的作用日益受到重视。目前，乙型重型肝炎抗病毒治疗药物主要是核苷酸类似物，经国内外学者不断探索，积累了一定临床经验，现已普遍被肝病科医师接受，越来越多的临床研究结果为重型肝炎抗病毒治疗提供了较多循证医学证据。Yu等［12］对拉米夫定治疗慢性乙型重型肝炎患者280例的预后分析显示，患者血清总胆红素、HBV DNA载量均明显下降。Chen等［13］随机回顾收集了129例慢性乙型重型肝炎患者的资料，55例采用恩替卡韦治疗，74例抗病毒治疗，结果显示，两组患者HBV DNA复制存在明显差异，抗病毒治疗组HBV DNA载量明显下降。胡瑾华等［14］近期一项前瞻性随机对照研究结果显示，早、中期应用恩替卡韦和拉米夫定治疗慢性乙型重型肝炎(慢加急肝衰竭)，可以显著提高好转率，降低病死率。研究认为，对存在HBV DNA复制证据的重型肝炎应立即给予抗病毒治疗［15］。甚至有学者认为对乙肝表面抗原阳性，HBV DNA未检测出的患者可以考虑抗病毒治疗，但目前尚无更多的循证医学依据，原则上主张根据HBV DNA定量结果而定，对乙肝e抗原阳性者，HBV DNA＞104copies/mL和乙肝e抗原阴性者，HBV DNA＞103copies/mL者亦可酌情抗病毒治疗［16］，但 HBV DNA ＜103copies/mL的患者抗病毒治疗与非抗病毒治疗的病死率无明显差异。

乙型重型肝炎抗病毒治疗与治疗时机有关，Yu等［17］应用拉米夫定治疗80例急性乙型重型肝炎，结果显示治疗组病死率为7．5%，对照组为25%，两组比较差异有统计学意义，认为急性乙型重型肝炎要尽早抗病毒治疗，以提高患者的生存率。拉米夫定是最早用于乙型重型肝炎的抗病毒药物，也是目前应用最多的核苷类似物的药物。乙型重型肝炎病情发展内，抗病毒治疗的目的是希望在短时间内迅速，有效地抑制HBV的复制，使患者获得病毒学、肝组织学和肝脏生化学的改善。阿德福韦酯由于起效较慢，不适合单独用于重型肝炎的治疗，但对于拉米夫定耐药或服用拉米夫定后发生病毒变异的重型肝炎，也可考虑应用。替比夫定抑制HBV复制迅速，也是可以考虑选择的有效药物，临床上有应用于治疗重型肝炎的报道［18］，但病例较少，尚需进一步观察，为尽早快速、有效地抑制病毒和降低耐药风险，可用恩替卡韦或拉米夫定加阿德福韦酯联合治疗。对甲、戊型重型肝炎而言，抗病素治疗对此类患者无效，应行内科综合治疗。丙型重型肝炎较少见，干扰素可用于丙型肝炎的抗病素治疗，但它有免疫增强作用，可诱发肝细胞免疫病理损伤，加重肝细胞凋亡和坏死，不适用于重型肝炎患者的治疗。目前，国外已有较多的新型抗丙型肝炎病毒药物进入临床试验阶段，但尚未上市，因此，至今仍没有适合丙型重型肝炎抗病毒治疗的药物。同样，干扰素并不适合乙型重型肝炎患者的抗病毒治疗。随着对重型肝炎发病机制及药物抗病毒机制的深入研究，专家们对乙型重型肝炎抗病毒治疗已形成共识，有成熟的观点和肯定的结论。同时指出，在应用核苷酸类似物进行抗病毒治疗过程中，要注意药物的不良反应，如肾损害、乳酸酸中毒及肌酸激酶升高［19］，对药物的选择、使用时机，不良反应的预防、耐药情况及其对策尚需进一步研究［20］。

2 人工肝支持系统

人工肝支持系统分为非生物型、生物型、组合型3种，人工肝支持系统已被证明有一定疗效，在我国临床广泛应用的主要是非生物型，该型是以血浆置换为主的血液净化系统。人工肝支持系统显著降低了重型肝炎的病死率，为重型肝类的治疗提供了较为安全、有效的治疗方法，也为肝移植的开展，提供了有利条件，人工肝支持系统对重型肝炎早中期疗效较好。王威等［21］将128例肝衰竭患者分成对照组60例(用内科综合治疗)，治疗组68例(加用血浆置换治疗)，治疗结果显示治疗组总有效率为73．53%，对照组为53．33%，两组比较差异有统计学意义，认为人工肝血浆置换是一种有效治疗肝衰竭的方法，早期疗效优于中晚期。刘鸿凌等［22］采用人工肿瘤细胞系生物人工肝治疗重型肝炎5例，最终3例患者痊愈，1例好转，1例死亡，提示人工肿瘤细胞系生物人工肝支持系统可用于重型肝炎患者的治疗，未见严重的不良反应。生物型人工肝作为新兴技术在我国研究应用起步较晚，有待更加广泛而深入地研究与实践。

3 肝移植与肝细胞移植

随着器官移植和人工肝支持系统技术的进步，肝移植已成为治疗重型肝炎最有效的方法［23］。目前，原位肝移植较为常用，鲁正等［24］采用原位肝移植治疗重型肝炎37例，术后1年生存率为83．8%，肝移植术疗效好，但必须正确把握手术时机，加强术后监管和围术期处理。肝移植术疗效好，但因肝移植费用高，供者肝来源困难及免疫排异反应等因素，使肝移植术应用受到了限制。肝细胞具有自我更新、高度增殖、多向分化的潜能，肝细胞移植术操作简单，肝细胞有可重复使用和保存方便的特点。国内已有专家学者采用肝细胞移植治疗重型肝炎的报道，取得了可喜进展。杨永平等［25］对7例急性重型肝炎进行了肝细胞移植，结果2例好转，2例痊愈，1例行肝移植，2例无效，认为肝细胞移植可作为治疗急性重型肝炎的一种新措施。肝细胞移植治疗重型肝炎安全、有效，特别适用于重型肝炎的治疗，已成为治疗重型肝炎研究的热点，但仍有许多问题有待研究和解决。

4 结语

肝移植是治疗重型肝炎最为有效的治疗方法，但是由于供体缺乏和费用高昂，难以惠及大部分重型肝炎患者。因此，目前重型肝炎的治疗，仍以内科综合治疗及人工肝治疗为主，全面的综合治疗可促进肝细胞再生，降低病死率，赢得等待肝移植的时间。近年来，在生物型人工肝、肝干细胞移植等方面的研究正崭露头角，肝干细胞移植具有较好的应用前景，可部分替代肝功能，更具特异性、更高效的治疗方法是未来重型肝炎治疗研究的重点方向。

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