微管蛋白聚合抑制剂类抗肿瘤药Plinabulin

2011-12-09 10:30:16
药学进展 2011年4期
关键词:微管本品紫杉醇

微管蛋白聚合抑制剂类抗肿瘤药Plinabulin

plinabulin;微管蛋白聚合抑制剂;抗肿瘤药

鉴于血管生成对肿瘤的生长和转移至关重要,因此肿瘤血管系统已成为极具价值的肿瘤治疗靶。目前,靶向肿瘤脉管系统的抗肿瘤药物主要包括抗血管生成剂和血管阻断剂(VDAs),前者可抑制肿瘤新血管的生长,而后者则是靶向破坏为肿瘤细胞供应氧和营养的已有血管网。肿瘤血管具有与正常血管不同的异常结构,其内皮细胞增殖迅速,血管壁变薄而具高渗透性,导致高血流阻力。VDAs则可选择性作用于肿瘤血管内皮细胞,干扰其黏连结合部位和微管骨架,从而影响内皮细胞的迁移、附着和增殖,导致血管的蛋白渗透性和间隙压力增加,引起血浆渗漏、血管直径减小和血液黏滞度提高,最终致使血流进一步减慢,氧和营养供应阻断,导致肿瘤坏死。

VDAs可分为配体靶向型VDAs和小分子VDAs两种类型,前者由靶向部分(如抗体、肽或生长因子)和效应子部分(可通过不同机制杀死肿瘤)组成,后者又可进一步分为合成黄酮类(可刺激局部细胞因子产生)和微管蛋白结合剂。由Nereus制药公司研制的plinabulin(KPU-2,NPI-2358)便是一种微管蛋白结合剂,是源自海洋曲霉菌的低分子环二肽phenylahistin或halimide的合成衍生物,可选择性作用于内皮微管蛋白中秋水仙碱结合位点,抑制微管蛋白聚合,阻断微管装配,从而破坏内皮细胞骨架,抑制肿瘤血流,但不伤害正常血管系统。

本品化学结构式:

CAS:714272-27-2

药理作用 体外和体内研究显示,plinabulin对人HT-29结肠腺癌细胞具较强的细胞毒活性(IC50=15 nmol◦L-1);不像紫杉醇,本品对多药耐药肿瘤细胞可维持不变的细胞毒活性,从而克服由P-糖蛋白(P-gp)介导的耐药机制。荧光素结合实验显示,本品能较秋水仙碱更快地与微管蛋白结合,但其结合亲和力较低。一项针对人MCF7乳腺癌细胞的实验显示,本品抑制MCF7细胞生长和有丝分裂的IC50值相似,分别为3和1 nmol◦L-1,说明本品主要是通过阻滞有丝分裂而发挥抗细胞增殖作用;在抗有丝分裂的IC50下,本品可抑制纺锤体的形成和染色体列队,导致细胞周期停滞于有丝分裂期。该项实验表明,本品是通过与微管蛋白螯合机制,阻滞纺锤体形成和有丝分裂间期微管聚合,最终导致肿瘤细胞增殖受阻。所以提示,本品除了靶向肿瘤血管系统,还可直接诱导肿瘤细胞凋亡。

体外实验显示,plinabulin(20 nmol◦L-1)能诱导人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中微管蛋白解聚,并浓度依赖性地增加HUVECs单层通透性且有效浓度比较秋水仙碱和长春新碱更低。背皮褶小鼠N202乳腺肿瘤模型实验显示,本品可引起肿瘤脉管系统快速萎陷,导致中央肿瘤坏死,并致肿瘤体积减小。用大鼠P22恶性肉瘤模型进行的试验也有类似结果,且发现,本品可高选择性地减少肿瘤血流,而不影响脑、心脏、回肠等器官脉管系统。

用皮下移植了人MV522非小细胞肺癌(NSCLC)的小鼠模型(肿瘤体积为100~1 700mm3)进行的试验显示,plinabulin(3.75 mg◦kg-1,ip,于第1、3、5、8和11天给药)与多西紫杉醇(15mg◦kg-1,iv,于第1、3和5天给药)联用治疗可显著减小肿瘤体积,总有效率达75%,其中两例肿瘤完全消退;值得关注的是,加用本品可预防单用多西紫杉醇所致模型小鼠体重的下降,且在多西紫杉醇给药后1 h,再给予本品,是增强多西紫杉醇抗肿瘤活性的最佳给药方案。

临床研究 在涉及38名晚期实体瘤和淋巴瘤患者的plinabulin第1项开标记临床试验中,受试者分组接受本品(2~30mg◦m-2)静注,每周1次,持续3周,4周为一疗程,其间加强对受试者的心脏监测和标准安全性指标评估,包括心电图、肌钙蛋白Ⅰ和利钠尿肽B水平、血压及超声心动图检查,并在不同时间点对受试者进行动态增强磁共振成像(DCEMRI)检查,作为对肿瘤血流的药效学指标。结果发现,本品在生物等效剂量(BED,13.5 mg◦m-2)下可致受试者DCE-MRI参数Ktrans(肿瘤血流指标)减小,且在30 mg◦m-2剂量下致Ktrans减小16%~18%;受试的胰腺癌结肠直肠癌、肛门癌、肾上腺皮质瘤、黑素瘤、平滑肌肉瘤、胃肠道间质瘤及血管外皮细胞瘤患者经本品2个或以上疗程治疗后,30%的病情得以稳定;药动学分析显示,在第1~15天,受试者体内本品Cmax和AUC呈剂量依赖性增加,分别为34.4~527μg◦L-1和101~3 319μg◦h◦L-1,无药物蓄积现象;本品消除半衰期为6.35 h,清除速率为31 L◦h-1,分布体积为208 L。基于安全性和药效学指标考察结果,确定30 mg◦m-2为本品Ⅱ期临床研究推荐剂量,该剂量下的不良反应包括恶心、呕吐、疲劳、发热、肿瘤性疼痛和短暂性血压升高。

在10名晚期NSCLC和3名其他恶性肿瘤患者中进行的一项开标记Ⅰ期临床试验考察了plinabulin与多西紫杉醇联用的疗效,其间这些均先前已开始使用多西紫杉醇的受试者于第1和8天接受plinabulin(300mg◦m-2)及于第1天接受多西紫杉醇75mg◦m-2治疗,21 d为一疗程。结果显示,该疗法是安全的,不良反应与两药单用时相似,仅1例出现剂量限制性毒性反应(DLT),如恶心、呕吐、脱水和中性粒细胞减少;在可评估的受试NSCLC患者(8/10)中,2人部分缓解(PR),4人肿瘤少量消退,这一疗效率似乎高于多西紫杉醇单用疗法(5%~10%); plinabulin的药动学并不受多西紫杉醇影响,仍呈稳定的线性及非剂量依赖性,未见发生药物相互作用。

基于plinabulin和多西紫杉醇联用的临床前与Ⅰ期临床研究阳性结果,一项名为ADVANCE的随机Ⅱ期临床试验已在美国、澳大利亚、印度和南非的若干临床中心开展,旨在进一步比较plinabulin和多西紫杉醇联用与多西紫杉醇单用治疗那些已对至少一种化疗方案无效的NSCLC患者的疗效,该项试验将招募约150名受试者,主要终点考察指标为总存活率,次级考察指标为无恶化存活率和对肿瘤的有效率。

R 979.19

综述与专论

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