基层医院万古霉素的合理使用

曹宝平

（赣州市人民医院，江西 赣州 341000）

因万古霉素治疗范围较窄，一直在大城市大医院作为三线药物应用于临床，基层医院使用频度不高。但近年来，随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）感染的增多，以及难辨梭菌（CD）为酿成主因的抗生素相关性的伪膜性肠炎的用药需要，万古霉素在基层医院的临床应用也日渐增多，其合理使用是基层医院临床药师越来越关注的内容之一。

1 万古霉素的合理用药

在过去的50多年里，日趋严重的细菌耐药现象导致了抗生素制剂的滥用。在这愈演愈烈的大背景下，之前一直作为对付耐药菌的最后防线、临床使用量很小的万古霉素开始被广泛应用，在最近20年中临床用量快速增长。由于各种抗生素制剂的滥用，过去10年来，全国各地大医院发生葡萄球菌耐药情况的比率总体增长了10%～30%，该数据表明，我国住院患者中发生交叉耐药感染现象已十分严重。为对付这些越发耐药的菌株，万古霉素类抗生素也已经走向一线临床用药。但我们应非常谨慎地使用万古霉素，因其肾毒性及耳毒性均较大，特别是儿童及老年患者，只有在有明确指征时才能选用。如确需应用万古霉素，应在治疗过程中对不良反应及血药浓度进行严密的观察和监测，并及时调整给药方案。万古霉素对母体和胎儿均有毒性作用，妊娠期应避免使用；肾功能减退感染患者也应避免使用，确有指征应用者应调整给药方案。

万古霉素的注意事项主要有：禁止用于对万古霉素过敏的患者。不宜用于：①局部用药；②粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药；③MRSA带菌者；④预防用药。对可用药患者，用药期间应定期复查尿常规、肾功能，监测血药浓度，注意听力改变，必要时监测听力。妊娠期患者应尽量避免应用，确有指征时需进行严密的血药浓度监测，据此随时调整给药方案，哺乳期患者如需用药，在用药期间应暂停哺乳。万古霉素应避免与麻醉药合用，因合用可能会引起血压下降。必须合用时，两药应分瓶滴注，同时减缓万古霉素滴注速度，注意密切观察血压。另外，应避免将本类药物与各种肾毒性药物合用。

在使用过程中，应注意万古霉素静脉滴注时间：迅速点滴万古霉素可发生类过敏性反应，有时伴有低血压或休克样表现。在中华医学会组织调查临床万古霉素的应用研究中，发现大多数医嘱均未注明静脉滴注时间。另外配制液浓度和点滴速度也应与血药的峰、谷浓度有关联，故要求0.5g的药物至少溶于100mL稀释液，滴注时间应不短于60min。

2 临床各种不合理使用万古霉素的情况

临床不合理使用万古霉素的情况主要有以下几个方面：疗程不够，未能有效清除致病菌；肾功能不全患者，未遵循首剂饱和原则；肾功能不全患者虽考虑到首剂饱和原则，但使用剂量较低，无法迅速达到有效治疗浓度；在治疗肾功能不全患者时，未能按相关原则调整用药间隔，导致药物中毒；肾功能不全者进行血液透析时，采用常规剂量万古霉素；医嘱无静脉滴注时间。

有关文献显示［1－2］，存在不合理使用万古霉素现象的病例占27.0%，究其原因主要有：①在未获得病原学检查结果时，仅凭经验选用了万古霉素。一般来说，经验性应用抗菌药物越早，感染治愈率越高，但经验性应用抗菌药物准确率仍十分有限；②当患者并发非敏感细菌感染和真菌感染时，仍继续使用万古霉素；③治疗时间过短或过长。有些医院万古霉素平均用药天数（9.18±7.31）d，最短1d，最长41d，万古霉素使用疗程超过21d也是肾毒性发生的危险因素之一；④联合用药比例达到55%，合用氟康唑的比例较高，多与万古霉素联用的还有喹诺酮类、呋塞米等药物，但万古霉素的肾毒性与合用喹诺酮类、氟康唑、袢利尿剂等药物密切相关。

3 推动万古霉素合理使用的措施

3.1 严格用药管理

我国住院患者抗生素使用率为80%，使用广谱抗菌药物和联合使用的占58%，高于30%的国际平均水平。我国抗菌药物使用量占到30%左右，部分基层医院可能高达50%以上，而发达国家只占所有药品的10%左右。为此，2004年有关部门编制了《抗菌药物临床应用指导原则》，2008年、2009年卫生部二次发出《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》。

根据抗菌药物分级管理制度的要求，抗菌药物实行 “非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分级管理原则，建立分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限。“特殊使用”级别的抗菌药物的主要为：新上市的抗菌药物，其疗效或安全性临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；新上市的抗菌药物价格昂贵；不良反应明显，不宜随意使用以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物。

万古霉素属于“特殊使用”类别，使用该药必须遵循相关要求：必须经感染或相关专业专家会诊同意，高级专业技术职务医师开具处方后才可使用；使用“特殊使用”抗菌药物时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方；紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1天用量，并做好相关病历记录。

3.2 严格适应证

不宜使用万古霉素治疗的情况主要有：外科预防性使用抗生素；对发热的中性粒细胞减少症患者进行抗生素经验治疗；用于预防留置于中央或外周静脉内导管或血管移植物的感染；消化道的选择性去污治疗；肾脏功能衰竭患者β－内酰胺敏感革兰阳性菌感染的治疗；用万古霉素溶液进行皮肤黏膜表面的冲洗和喷洒。

3.3 严格用法用量

为避免临床不合理使用抗菌药物，对于感染类型已确定的肾功能减退的患者，当病原菌获得阳性结果，药敏试验已获结果后，由临床药师根据患者的基本情况直接参与用药方案的制定。肾功能正常患者，推荐方案为每12h使用的剂量为1g，给药时间应超过2h。肾功能不全患者，应用万古霉素的一般做法是：肾功能减退患者给予首次冲击剂量0.75～1g后，根据肌酐清除率（Ccr）监测结果调整用药剂量：Ccr＞80mL／min，给予成人常用量；Ccr在50～80mL／min，每1～3d给1g；Ccr在10～50mL／min，每3～7d给1g；Ccr＜10mL／min，每7～14d给1g。维持剂量可用下式计算：维持剂量（mg／24h）＝150＋15×患者Ccr（mL／min）［4］。医嘱上应注明静脉滴注的药物浓度和时间，0.5g的药物至少溶于100mL稀释液，滴注时间应不短于60min。

3.4 加强治疗时血药浓度监测

同时还应加强血药浓度监测。万古霉素的毒副反应为耳、肾毒性，副反应严重者可危及其生命。当血药浓度＞80μg／mL持续数天后即可发生耳毒性，血药谷浓度＞10μg／mL，易发生肾毒性。由于万古霉素代谢90%由尿排泄，故肾功能不全者更易发生毒性反应，对于这样的情况单用肌酐清除率调整用药剂量会受到局限，因为这些公式是事先假定药物排泄同肌酐清除率成线性关系，假定吸收、分布、肝功和蛋白结合率在肾衰时是正常情况，也不考虑药物的相互作用。因此，为减少临床药物不良反应的发生，提高临床的治疗水平，建议使用万古霉素时，应监测血药浓度以随时调整剂量及给药间隔时间，使血药浓度维持在峰值为33～41μg／mL，谷值为5～10μg／mL，出现耳、肾毒性时应立即停止用药［5］。

4 结语

基层医院临床药师开展药学服务的工作时间还不长，需要一个逐渐成熟并得到临床医师认可的过程，同时，临床药师还需努力提高自身的药学知识水平。万古霉素虽然在临床使用时间较长，但由于一直属于三线用药，基层医院临床医师在使用时仍存在一些不合理用药问题，由此更反映出加强万古霉素合理用药指导的重要性。因此，临床药师工作的核心任务是促进临床合理用药，提高医疗质量。

［1］孙捍卫，降文兰，朱铁梁.万古霉素的国内应用和不良反应概况［J］.武警医学院学报，2009，18（9）：816－818.

［2］吴本权，唐英春，张扣兴，等.E－test试条对异质性耐万古霉素葡萄球菌的检测［J］.中国抗生素杂志，2003，28（4）：249－251.

［3］国家食品药品监督管理局药品审评中心，四川美康医药软件研究开发有限公司.药物临床信息参考［M］.成都：四川科技出版社，2003：864.

［4］REESE R E，编.郭仁宣，苏东明，译.抗生素手册［M］.沈阳：辽宁科学技术出版社，2002：407.

［5］张抗怀，黄泰康.成人万古霉素血药浓度监测的探讨［J］.中国临床药理学杂志，2010，26（2）：157－160.