功能性消化不良发病机制的研究进展

罗金波(综述)，琚 坚(审校)

(昆明医学院第二附属医院干疗消化科，昆明650101)

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一种常见的功能性胃肠道疾病，是在缺乏任何能解释症状的器质性、系统性或代谢性疾病证据的情况下，起源于胃、十二指肠区域的消化不良症状，可持续或反复发作，病程一般规定为超过1个月，或在12个月中累计超过12周，包括上腹痛、上腹胀、早饱、恶心等症状。1999年罗马委员会制订了胃肠功能紊乱的国际诊断标准，即罗马Ⅱ标准，2006年5月美国洛杉矶消化疾病学术会议对罗马Ⅱ标准作了修改，正式发布了罗马Ⅲ标准，使世界各国有一个共识，有助于FD诊断的规范和国际交流［1］。罗马Ⅲ标准将FD分为餐后不适综合征和上腹疼痛综合征［1］。欧美国家统计显示，FD人群发病率达19%～41%，平均32%;国内为18%～45%，占消化门诊的20%～40%［2］。虽然此病常见，但是其发病机制尚不完全清楚，因此，研究其发病机制有利于找到有效的治疗方法，从而提高患者的生活质量及避免大量医疗资源的浪费。

1 胃肠运动功能障碍

目前认为上胃肠道动力障碍和感觉异常是FD的主要病理生理学基础。胃肠运动功能障碍包括胃电节律紊乱、消化间期移行性运动复合波Ⅲ期(强力收缩期)持续时间缩短或阙如、胃窦动力指数降低、胃排空下降等［3］。运动障碍是FD发生的重要因素，但不能囊括全部发病机制。正常人空腹时胃肠收缩活动的变化具有明显的周期性和规律性，这种周期性变化称为消化间期移行性运动复合波，多在餐后1．5～2 h发生。在此运动期胃内积聚的消化液和残留的未被消化的固体食物一起被排入十二指肠，消化间期移行性运动复合波还可促进幽门、十二指肠和胆管运动的协调性，其时相的正常保证了胃和小肠正常的排空。Kusano等［4］研究认为，胃排空延迟的患者都有早饱和呕吐症状。

2 内脏敏感性增加

消化道的内脏高敏表现为对生理性刺激出现不适感，对伤害性刺激呈现强烈反应，主要是指胃肠黏膜和平滑肌对外界刺激的反应，如机械性扩张敏感性增高、酸的感觉阈值降低、容量阈值降低。Holtman等［5］用气囊测量22例FD患者胃内压感觉阈平均为12．5 mm Hg，对照组为 17．5 mm Hg，FD 患者相对于对照组阈值明显提前。Tace等［6］报道160例FD患者经气囊加压后有34%出现感觉过敏、48%胃不适过敏、54%胃感知过敏。

3 幽门螺杆菌感染

动物模型研究显示，慢性幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染可诱发胃和脊髓传出通路神经功能和形态改变。人体中研究表明，Hp阳性FD患者胃黏膜中感觉神经肽包括降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、P 物质水平显著升高，患者对容量扩张的感觉阈值则明显低于正常人［7］。这些发现为Hp感染导致胃运动和感觉功能改变提供了病理生理基础。Fock［8］发现Hp感染与FD有关，根除Hp可显著改善FD症状。FD发病是多因素作用的结果，Hp感染仅是其中的因素之一。Hp感染导致的胃和脊髓传出通路神经功能和形态改变，在Hp根除后恢复较缓慢或感染触发的神经免疫反应在病因去除后仍然发展。Hp阳性相关性FD，Hp只是一个易感因素，在FD的发病中并不起主要作用。然而，也有学者指出，部分FD患者临床症状明显，但不伴有Hp感染，伴有Hp感染的患者在清除Hp后，其症状并未消失。尽管有资料显示根除Hp以后，部分FD患者的消化不良症状有所缓解，但尚无明确的证据肯定Hp感染就是FD的病因。因此，FD与Hp感染的关系仍需更深研究。

4 特定基因型改变与遗传易感性

与FD相关基因的研究不多，对染色体宽度的研究未见报道。G蛋白β3基因亚组C825T是第一个被报道的，但是一直有争议［9］。近年来有关遗传因素与功能性胃肠病的研究日益增多，特别对肠易激综合征的家族聚集性已得到普遍认可，但有关遗传易感性与FD的研究还较少。Vazquez-Roque等［10］研究了线粒体DNA单核苷酸多态性16519C＞T和3010G＞A与肠易激综合征或FD的关系，发现线粒体DNA与上消化道功能有关，单簇H基因和餐后早饱的发生有关，3010G参与减缓胃排空。上消化道疾病与线粒体DNA的关系仍需要更深入地研究。

5 胃肠激素的异常

目前发现的胃肠激素有40余种，不仅存在于消化系统，还存在于中枢神经系统，对胃肠运动功能起着重要的调节作用。胃肠激素的作用方式包括:作为肽能神经递质;直接与相应受体结合发挥效应;调节其他神经递质释放和传递;通过迷走神经介导，在中枢和外周水平上对胃运动和胃排空进行精细调节［11］。

5．1 胃动素 胃动素是肠内分泌细胞分泌的多肽类胃肠激素，为消化间期激素，通过内分泌和神经途径激发胃肠的消化间期移行性运动复合波Ⅲ期收缩。胃动素作为一种新的胃肠激素愈来愈引起学者的重视，现已证明，胃动素分布在大多数哺乳动物十二指肠上皮的胃动素细胞中，在消化状态时以大约100 min间隔释放入体循环，对消化道移行性收缩起重要作用［11］。目前研究认为［12］，FD 患者存在胃排空下降、胃电节律功能紊乱、胃窦无力和排空功能减慢、胃窦-幽门-十二指肠协调功能失常、消化间期移行性运动复合波期持续时间缩短或缺如的症状，其与血浆胃动素含量降低有关。Sanger［13］认为，FD患者胃排空延长、收缩减弱或Ⅲ期收缩缺乏均与胃动素分泌下降有关，FD血浆胃动素含量低于正常对照组。

5．2 胆囊收缩素 胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)是一种具有广泛生物活性的脑肠肽，主要来源于十二指肠和上段空肠的胃肠道内分泌细胞。CCK与位于胆囊、胰腺、平滑肌及外周神经上的受体结合能刺激胆囊收缩及胰液分泌，增强小肠和结肠运动，抑制胃排空，诱发饱胀感觉，是餐后胆囊收缩的主要刺激剂，也是诱导胆囊收缩中最强有力的胃肠道激素。Weickert等［14］研究表明 CCK能抑制胃排空。给予CCK后能刺激5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)神经元，导致5-HT在下丘脑室旁核和视上核释放，这对中枢性进食和胃肠运动的调节都非常重要。有证据表明，下丘脑室旁核中的5-HT可以抑制碳水化合物的摄入，通过CCK激活的中枢性5-HT机制可能控制饱食感觉［15］。

5．3 胃泌素 胃泌素又称促胃液素，是含有17个氨基酸的多肽，由位于胃窦和十二指肠的G细胞分泌。其生理作用为促进胃酸分泌，使胃窦和幽门括约肌收缩，延缓胃排空。与胃动素类似，胃泌素也可作用于平滑肌细胞的特异性受体，通过兴奋与磷脂酶C耦联Gi蛋白，产生三磷酸肌醇，激发胃窦平滑肌的收缩反应。胃泌素分泌紊乱可能与胃动力障碍有关。Walecka-Kapica等［16］通过研究50例 FD患者，年龄20～54岁，分为上腹疼痛综合征组25例，餐后不适综合征组25例。结果显示FD患者的胃泌素高于对照组，但是症状的强度与胃泌素无关。

5．4 血管活性肠肽和生长抑素 血管活性肠肽是由28个氨基酸组成的一种重要的胃肠激素，广泛分布于中枢神经系统和胃肠道内，是神经系统抑制性神经递质，对胃肠运动有抑制作用。生长抑素是一种存在于中枢神经系统，胃肠道组织内的具有广泛生物活性的胃肠激素，除由神经核合成外，也可由D细胞合成并分泌。对消化道的生物作用为抑制胃肠道蠕动，且抑制多种消化道多肽激素的分泌。于波等［17］检测了35例FD患者的空腹血浆胃动素和生长抑素，同时进行了胃液体排空超声检测，结果显示:FD 患者胃液排空延缓［(48．43±9．32)min vs(26．78 ±3．24)min］，而胃动素为较对照组降低［(287．3 ±53．8)pg/mL vs(366．4 ±57．6)pg/mL］，生长抑素值较对照组升高［(19．19±5．82)pg/mL(8．85 ±3．65)pg/mL］，说明胃动素的降低与生长抑素的升高对胃排空有影响，具体机制还有待于进一步研究。

5．5 P物质及CGRP P物质是由11个氨基酸残基组成的多肽，广泛分布于肠神经系统和整个胃肠道，也可以激素形式作为神经递质参与胃肠运动调整，可刺激几乎所有的消化道平滑肌，特别是对空肠、回肠和结肠平滑肌。CGRP是目前已知在体内作用最强的扩张血管活性多肽，与降钙素来自共同的基因。CGRP由37个氨基酸组成，多肽的1、7位氨基酸以二硫键相连，C端为苯丙氨基酸残基。CGRP以旁分泌形式从CGRP神经纤维释放入血，高浓度的钾以及缺血、去甲肾上腺素、哇巴因和尼古丁等可促进CGPR释放。根据感知阈值，李启祥等［18］将23例FD患者分为感知正常组和感知过敏组;用免疫组化SABC法检测近端胃黏膜中CGRP和P物质免疫阳性纤维的平均光密度值。结果FD患者感知过敏组胃黏膜CGRP及P物质阳性纤维中合成和释放的CGRP、P物质增加，这可能与胃机械感觉过敏有关。

5．6 神经降压素 神经降压素(neurotensin，NT)是中枢下行抑制系统的重要神经活性物质。在消化道中NT主要分布于回肠和空肠，延缓胃排空。FD患者胃排空障碍与NT密切相关，何美蓉等［19］对54例FD患者进行胃排空检查，根据结果将其分为胃排空延缓FD组和胃排空正常FD组，17例正常人作为对照组。采用放免法测定受试者血浆(空腹和餐后)、胃窦和十二指肠黏膜组织的NT含量，结果胃排空延缓FD组空腹和餐后血浆、胃窦和十二指肠黏膜组织的NT含量均明显高于正常对照组及胃排空正常FD组。

5．7 一氧化氮 一氧化氮是胃肠道中的一种非肾上腺素能非胆碱能神经的神经递质，为胃肠运动的主要抑制性递质，是一种新型的细胞内细胞间信使分子，在胃肠活动和病理以及其他许多疾病中起着重要的作用。在胃肠道的不同部分，一氧化氮的释放都具有重要的生理作用:调节下段食管括约肌、幽门括约肌、Oddi括约肌和肛门括约肌的肌肉紧张度，调节基底部的调节反射和肠道的蠕动反射［20］。目前有关一氧化氮在FD中的作用的研究国内外仍然较少。有报道认为，在某型FD患者存在一氧化氮和(或)神经源性一氧化氮合酶释放减少［21］。

5．8 5-HT 5-HT又称为血清素和肠胺，是一种吲哚衍生物，广泛分布于中枢神经系统和胃肠道，人类95%的5-HT在胃肠道，其中90%在肠嗜铬细胞，10%在肠神经元。目前认为5-HT对胃肠动力、胃肠分泌功能、胃肠内脏敏感性有影响［22］。5-HT是一种旁分泌信使，其作为感觉换能器，刺激内源性和外源性初级传入神经元，分别引起蠕动和分泌反射并将信息传送到中枢神经系统。5-HT必须通过相应受体的介导才能产生作用，现已发现7种5-HT受体亚型，在胃肠道主要有 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7受体来调节胃肠道功能。FD患者在禁食以及食后状态都存在对刺激感觉的加强，与健康对照相比，FD患者对在头区胃进行的等压或等容的球囊括张感觉过敏。应激与一些FD患者的发病和症状加重相关，它可能引起个别患者内脏敏感性的增加，这些都可能与中枢5-HT能系统失调有关。在创伤后应激疾病患者的去甲肾上腺素和5-HT的释放都加强，过度释放导致递质消耗，从而使突触后神经元激活下降，影响胃肠运动［23］。

5．9 褪黑激素及瘦素 褪黑激素不仅在松果体合成，在其他不同的组织也能合成，特别是消化道内的肠嗜铬细胞，其在消化系统中可能扮演了重要角色。褪黑激素既是一种有力的自由基直接清除剂，又是一种间接的抗氧化剂。研究发现，FD患者褪黑激素的分泌是相对增高的，可能是因为食物消化时和夜间胃及十二指肠腔内pH值的减低诱发了疼痛，并刺激肠嗜铬细胞细胞释放更多的褪黑激素［24］。另一项研究显示，给予一定剂量的褪黑激素后，有56．6%的FD患者症状完全缓解，30%的FD患者部分症状缓解，特别是频繁出现的夜间痛症状缓解，而对照组FD患者有93．3%症状没有缓解［25］。瘦素是由肥胖基因编码，脂肪细胞分泌的一种激素，具有调节摄食行为，减少能量消耗和降低动物采食量的作用［26］。瘦素本身可以在胃黏膜内储存和释放，但并不在胃黏膜产生。Lee等［27］研究认为，瘦素可能在非溃疡性消化不良的动力异常的发病机制中扮演一定的角色。

6 精神心理因素与应激因素

FD患者常伴有焦虑、抑郁、躯体化障碍等心理障碍，心理社会因素可能与FD的发病相关。FD患者多有负性生活事件和生活应激事件的经历。其个性特征和应对方式导致患者表现出更多的心理障碍和消化道症状，出现异常就医行为，从而影响患者的健康相关生活质量。心理社会因素可能通过影响内脏感觉功能、胃运运功能等而影响FD患者的消化道症状。心理干预可改善FD患者的消化不良症状，抗焦虑或抗抑郁治疗对FD亦有一定疗效。相关研究显示，心理干预能明显改善FD伴抑郁患者的抑郁症状及提高胃动力。De la Roca-Chiapas等［28］认为应激、焦虑、抑郁能延缓胃排空，从而导致FD。目前认为各种环境应激因子作用于大脑的应激反应系统，通过脑-肠轴的双向调节作用于胃肠道靶器官，使胃肠道运动、感觉、分泌和免疫功能发生变化，两者相互作用、相互影响而表现为功能性胃肠病［29］。

7 结语

虽然目前对FD的病因、发病机制进行了广泛的研究，但FD的发病机制尚未完全阐明。目前许多观点认为FD是胃肠运动功能障碍、内脏敏感增加、Hp感染、胃肠激素紊乱、心理社会和应激因素等共同参与共同作用的结果。在不同亚型、不同个体、同一个体的不同时期主要的发病机制可能有所不同。

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