关于稀土元素镧神经毒作用机制的研究进展

王巧争，李 婵，李 阔，李 娟，杨敬华

（1.中国医科大学，辽宁 沈阳 110001；2.中国医科大学 公共卫生学院 卫生毒理学教研室 ，辽宁 沈阳 110001）

稀土元素具有良好的理化性质，广泛地应用于农业、工业等领域，不可避免地进入人体［1，2］，其对神经系统的影响日益受到重视［3，4］。Gramowski A 等人［5］发现，用碳酸镧治疗高磷酸血症的肾病患者神经系统受到抑制。镧（La）作为一种轻稀土元素，可以通过食物链进入人体，在大脑蓄积，产生神经毒性作用［6］。

1 镧的神经毒性表现

稀土元素镧可经消化道、呼吸道、皮肤进入机体，也可通过胎盘和哺乳进入胎儿、婴儿体内。流行病学调查显示，居住于稀土矿区的儿童在智商均数、学习记忆等认知能力方面均较对照区儿童明显低下［7］。

2 镧神经毒性机制

目前的研究表明，镧的神经毒作用可能与钙稳态失衡、氧化损伤、神经递质代谢异常等相关。

2.1 钙稳态失衡

实验证实，La3＋的离子半径与Ca2＋相近，一般认为La3＋在生物体内发挥钙拮抗作用，高浓度La3＋可直接跨膜进入神经细胞，或直接促进以钙释钙过程，引起细胞内钙超载［8］。

2.2 氧化损伤

稀土元素会使脂质过氧化作用过强［9］，中枢神经系统内含有丰富的可被氧化的基质，对脂质过氧化较敏感。脂质过氧化一旦发生，就会产生链锁反应，诱导自由基形成增多，这些自由基在细胞内蛋白质、核酸等生物大分子的局部引起自由基反应，引起它们结构破坏，发生DNA链断裂等多种类型的损伤。

2.3 离子通道开放异常

主要通过以下一些通道：

（1）钾离子通道：La3＋可以部分地阻断海马神经元电压门控性外向钾通道，使动作电位发放延长，引起兴奋，神经元表现为持续发放动作电位，神经元随电压改变而启闭的功能减弱，从而引起海马神经细胞膜功能发生改变［10］。

（2）钙离子通道：①电压依赖性钙通道：研究显示，当La3＋浓度达到一定水平时，对多种生物细胞都具有钙离子拮抗作用或钙通道阻断作用［11］，而且对多种细胞产生抑制或兴奋效应与其浓度密切相关；②钙库操纵性钙通道：钙库操纵性Ca2＋内流（SOC）通道存在于各种真核细胞，但中枢神经系统的神经元是否也具有SOC通道以及它们如何发挥作用，在学术界一直存在争议。

（3）TRP通道：TRP可以介导感觉信号的传递，调节细胞钙平衡［12］。La3＋浓度在微摩尔时以促进Ca2＋内流为主。高浓度可以阻断 Ca2＋内流［13］。

2.4 神经递质代谢异常

不同学者关于LaCl3影响脑组织内谷氨酸含量的报道不一致，但这些研究均发现，La能引起脑内氨基酸类神经递质的含量发生异常变化。镧的神经毒性作用可能与脑内氨基酸类神经递质异常改变有一定关联。

2.5 氨基酸受体电流异常

γ－氨基丁酸（GABA）是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质。La3＋增加GABAA受体通道开放的时间，降低其脱敏作用，延缓其失活，抑制性突触电流延长。

红藻氨酸／海人藻酸（KA）受体和a－氨基－3－羟基－5－甲基－4－异恶丙酸（AMPA）微摩尔浓度的La3＋能阻断大鼠海马神经元KA受体介导的电流。而La3＋对神经元AMPA受体介导的电流具有双重作用，低浓度促进，高浓度抑制。

2.6 改变钙相关蛋白酶活性

La3＋与Ca2＋在钙调蛋白CaM分子上具有相同的结合位点，二者可以竞争性结合CaM，而且La3＋结合CaM的能力更强，因此可以影响CaM的生物学作用。

La3＋浓度低时，通过结合CaM而间接对钙神经素（CaN）活性产生影响 ，当La3＋的浓度高于10μmol／L时，可显著降低CaM与CaN的结合能力［15］。

蛋白激酶C（PKC）其激活需要有Ca2＋参与，PKC上具有La3＋结合位点，而La3＋结合PKC的能力强于Ca2＋。

2.7 影响脑内元素水平

研究发现，随着LaCl3剂量增加，大脑中钙和锌镁、铷和锌的水平明显降低，而钾、钠、铜的水平显著升高［14］。因此，元素失衡是镧引起神经毒作用的原因之一。

3 现存问题与展望

以往对于镧影响神经系统方面的研究较少，相关的确切机制还有待阐明。分子水平的机制研究可以为有害因素损害作用的预防与治疗提供重要的理论依据，然而目前尚缺乏从分子水平上深入探讨镧损害智力发育和认知功能的机制。因此今后从分子水平上探讨镧乃至稀土元素神经毒作用机制，具有重要的理论意义和实际应用价值。

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