氯氮平治疗精神分裂症时引发糖尿病的前期临床特点

岳卫清，姚明荣，曹明，袁天懿，查显友，夏江明

(浙江省嘉兴市康慈医院精神科，314500)

氯氮平是一种非经典抗精神病药物，于1968年开始应用于临床，因在治疗难治性精神分裂症和阴性症状方面的效果优于经典神经阻滞药而被广泛应用。自KOSTAKOGLU等于1996年报道1例患者单用氯氮平治疗之后发生糖尿病和糖尿病酮症酸中毒以来，国内外报道该药所致糖尿病的临床特点类似于2型糖尿病。笔者对本院2006年1月～2009年12月单用氯氮平治疗的精神分裂症患者(包括本研究前已使用氯氮平患者)进行了血糖检测，发现由其引发糖尿病患者22例，对引发糖尿病之前1 a的临床特点总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入组标准:①年龄18～60岁，性别不限;②符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版精神分裂症诊断标准;③单一服用氯氮平抗精神病治疗。排除标准:①既往有糖尿病史或其他内分泌疾病;②有糖尿病家族史;③严重躯体疾病患者。

1.2 方法 本研究为临床开放研究。入组开始时每个月测定空腹血糖、餐后 2 h血糖、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、胆固醇(cholesterol，TC)、体质量，根据身高计算体质量指数(body mass index，BMI)，采用国际体力活动短问卷(international physical activity questionnaire shortform，IPAQ-SF)［1-2］评估患者的体力活动水平。至研究结束，共入组123例，其中完成1 a以上研究79例，2例在入组后5个月，1例入组后8个月发现糖尿病，共82例，发现符合1999年WHO糖尿病诊断标准的糖尿病患者22例。将82例患者分为糖尿病组22例和未患糖尿病组60例，以发现糖尿病或者研究结束为基线，对之前的TG、TC、BMI、体力活动水平进行统计，同时记录基线时年龄、性别、病程、使用氯氮平时间、氯氮平日剂量。采用SPSS11.0统计软件进行统计处理有关数据。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究完成情况及病例脱落原因 参加研究的123例患者中完成研究82例，平均研究时间(1.54±0.31)a。不能完成1 a研究的作为脱落，共41例，其中18例不能定期完成血糖、血脂检查而脱落;11例因自认为疾病痊愈而停药脱落;6例因感乏力而停药脱落;5例因体质量增加而停药脱落;1例因患恶性肿瘤而停药脱落。

2.2 两组患者性别、年龄、病程、使用氯氮平时间、氯氮平日剂量比较 糖尿病组年龄较未患糖尿病组高(P＜0.05);使用氯氮平时间较未患糖尿病组长(P＜0.05)，但糖尿病组中最早1例使用氯氮平5个月就发现糖尿病。两组间性别、病程和使用氯氮平日剂量均差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.3 两组患者 TG、TC、BMI、体力活动水平比较 两组患者TG、TC、BMI随治疗时间的延长均呈现逐渐增高的趋势，两组间在研究结束前1 a比较均差异有统计学意义(P＜0.01);糖尿病组1 a期间低体力活动水平为63.1% ～70.0%，中体力活动水平为30.0% ～39.9%;未患糖尿病组1 a期间低体力活动水平21.7%～21.9%，中体力活动水平为 46.7% ～48.3%，高体力活动水平为15.0%。两组间在研究结束前1 a比较均差异有统计学意义 (P＜0.01)，见表2。

3 讨论

氯氮平抗精神病作用较强，几乎没有锥体外系反应，在治疗难治性精神分裂症和阴性症状方面的效果优于经典神经阻滞药，特别是治疗难治性精神分裂症，具有不可替代的优势，故目前临床上仍然普遍使用。自KOSTAKOGLU等于1996年报道1例单用氯氮平治疗之后发生胰岛素依赖型高血糖症和糖尿病性酮症酸中毒患者以来，国内报道氯氮平引发糖尿病的发生率约10%，HENDERSON等对82例服用氯氮平的门诊精神分裂症患者进行5 a的随访调查，患糖尿病者占36.6%［3-4］。氯氮平引起糖尿病的发病机制至今不明，可能是氯氮平拮抗H1受体、α1受体，导致的镇静作用使患者活动减少，对糖的利用减少，脂肪储存增加，同时拮抗H1受体、α1受体、5-羟色胺2C受体导致患者食欲增加，体内脂肪积累增加，引起周围组织对胰岛素的敏感性下降，出现胰岛素抵抗而导致糖尿病［4-6］。也可能是氯氮平拮抗胰岛β细胞上的5-羟色胺1A受体，使胰岛β细胞对血糖水平的反应能力下降，胰岛素分泌相对不足而导致糖尿病［7］。此外，精神分裂症本身存在糖尿病的诱因，即患者不健康的生活方式或行为，对健康的关注程度下降均可使糖尿病的发病率增加。

本研究结果显示，糖尿病组患者引发糖尿病前1 a就有BMI、TG显著升高。有学者［8］认为氯氮平引起BMI、TG增高，触发胰岛素抵抗机制并引起胰岛素分泌缺陷，导致糖尿病，类似于2型糖尿病。本研究中糖尿病组患者引发糖尿病前1个月TC显著高于对照组，可能TC增高不是引发糖尿病的危险因素，而是糖尿病早期脂蛋白酶活性降低、β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶活性增加导致胆固醇增高［9］。糖尿病组患者引发糖尿病前1 a低体力活动水平较高，可能与精神分裂症的阴性症状、氯氮平的过度镇静有关，而低体力活动水平升高可导致BMI、TG增高，也是引发糖尿病的重要危险因素。本研究结果还显示，糖尿病组年龄、使用氯氮平时间也是引发糖尿病的重要因素。

由于氯氮平有增加体质量、干扰糖脂代谢等不良反应，对有糖尿病危险因素(如肥胖、个人及家族糖尿病史、血脂异常等)的患者，应谨慎使用氯氮平。服用氯氮平的患者应仔细观察其生活变化，定期检测空腹血糖、餐后2 h血糖、体质量、血脂等与糖代谢关系密切的指标。鼓励患者积极开展体育活动，减少高脂肪、高碳水化合物食物的摄入，有效控制体质量。对TG增高应该积极处理，必要时使用降脂药物治疗。早期干预对预防糖尿病的发生有重要意义。

表1 2组患者性别、年龄、病程、使用氯氮平时间、氯氮平日剂量比较Tab．1 Com parison of sex，age，course of disease，time of clozapine treatment and daily dose of clozapine beween the two groups ±s

表1 2组患者性别、年龄、病程、使用氯氮平时间、氯氮平日剂量比较Tab．1 Com parison of sex，age，course of disease，time of clozapine treatment and daily dose of clozapine beween the two groups ±s

与糖尿病组比较，*1 P＜0.05Compared with the diabetes group，*1 P ＜0.05

组别 例数 性别男女年龄/岁病程/a使用氯氮平时间/a氯氮平剂量/(mg·d-1)糖尿病组 22 14 8 48.21±5.43 12.48±5.78 4.85±2.23 286.70±73.39未患糖尿病组 60 39 21 37.36±7.50*1 10.30±5.91 3.47±1.73*1 269.13±70.44

表2 2组患者TG、TC、BMI、体力活动水平比较Tab．2 Com parison of TG，TC，BM I and physical activity level between the two groups ±s

表2 2组患者TG、TC、BMI、体力活动水平比较Tab．2 Com parison of TG，TC，BM I and physical activity level between the two groups ±s

与本组研究结束时比较，*1 P＜0.01，*2 P＜0.05;与糖尿病组比较，*3 P＜0.01;两组间体力活动3个水平之间整体比较，均P＜0.01Compared with the same group at the end of the study，*1 P ＜ 0.01，*2 P ＜ 0.05;Compared with the diabetes group，*3 P ＜ 0.01;comparison of the three levels of physical activity between the two groups，P ＜0.01

组别与时间 例数TG TC(mol·L-1)BMI值 体力活动水平/例高中低糖尿病组研究结束 22 3.94±1.08 5.24±0.98 26.30±1.87 0 7 15 1个月前 22 3.82±1.07 5.24±0.92 26.26±1.77 0 7 15 2个月前 22 3.72±0.85 4.11±1.11*1 25.84±1.92*2 0 7 15 3个月前 22 3.71±0.75 4.51±0.66*1 25.62±1.83*2 0 7 15 4个月前 22 3.68±0.83 4.34±0.82*1 25.49±1.75*1 0 7 15 5个月前 20 3.59±0.95 4.28±0.73*1 25.41±1.83*1 0 6 14 6个月前 20 3.68±1.20 4.25±1.03*1 25.26±2.00*1 0 6 14 7个月前 20 3.26±0.96*1 4.34±0.84*1 25.25±1.86*1 0 6 14 8个月前 19 3.17±0.94*1 4.23±0.83*2 25.13±2.08*1 0 7 12 9个月前 19 3.41±1.33 4.27±0.82*1 25.11±1.98*1 0 7 12 10个月前 19 3.06±1.03*1 4.00±0.90*1 24.81±2.15*1 0 7 12 11个月前 19 2.95±0.87*1 4.13±0.59*1 24.78±1.92*1 0 7 12未患糖尿病组 60研究结束 2.31±0.83*3 4.52±0.93*3 23.67±2.42*3 9 29 12 1个月前 2.26±0.79*3 4.33±0.90*3 23.62±2.50*3 9 29 12 2个月前 2.12±0.66*1*3 4.38±0.96 23.58±2.48*3 9 29 12 3个月前 2.11±0.73*1*3 4.29±0.92 23.55±2.47*3 9 28 13 4个月前 2.10±0.82*1*3 4.35±0.81 23.55±2.45*3 9 28 13 5个月前 2.20±0.63*3 4.25±0.90 23.54±2.40*3 9 28 13 6个月前 2.19±0.79*3 4.35±0.94 23.57±2.40*3 9 28 13 7个月前 2.37±0.85*3 4.39±0.92*2 23.44±2.32*3 9 29 12 8个月前 2.30±0.80*3 4.39±0.77 23.44±2.27*2*3 9 29 12 9个月前 2.27±0.80*3 4.22±0.86 23.23±2.27*1*3 9 28 13 10个月前 2.12±0.77*1*3 4.13±0.79*2 23.08±2.18*1*3 9 28 13 11个月前 1.93±0.65*1*3 4.11±0.71*3 22.91±2.14*1*3 9 28 13

［1］IPAQ Research Committee.Guidelines for data processing and analysis of the international physical activity questionnaire［EB/OL］.［2009-09-12］.http://www.ipaq.ki.se/scoring.

［2］ 屈宁宁，李可基.国际体力活动问卷中文版的信度和效度研究［J］.中华流行病学杂志，2004，25(3):265-268.

［3］ 王人开，李远，谭小林.抗精神病药治疗精神分裂症引致糖尿病的相关因素分析［J］.四川精神卫生，2004，17(1):27-29.

［4］ BERNSTEIN JG.Psychotropic drug induced weightgain:mechanisms and management［J］.Clin Neuropharmacol，1988，11(Suppl 1):194-206.

［5］ ROCKWELLW J，ELINWCOD E H Jr，TRADER DW.Psyehotropic drugs promoting wight gain:health risks and treatment implications［J］.South Med，1983，76(10):1407-1412.

［6］ NEWCOMER JW，CRAFT S，FUCETULA R，et al.Glucoseinduced increase in memo performance ill patients with schizophrenia［J］.Schizophr Bull，1999，25(3):321-335.

［7］ TECOTT L H，SUN L M，AKANA S F，et al.Eating disolpderand epilepsy illmice lacking 5-HT2c serotonin receptom［J］.Nature，1995，374(4):542-546.

［8］ 曾玉琴，王芳，孙明谨，等.氯氮平引发糖尿病临床分析［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2008，22(12):938-939.

［9］ 迟家敏.实用糖尿病学［M］.北京:人民卫生出版社，2009:407-408.