运动训练对核转录因子kappaB信号通路及炎性基因影响的研究进展

2011-12-08 15:50陈艳梅1郝选明1
体育学刊 2011年3期
关键词:力竭炎性机体

陈艳梅1,2,郝选明1

(1.华南师范大学 体育科学学院,广东 广州 510006;2.西南大学 体育学院,重庆 400700)

运动训练对核转录因子kappaB信号通路及炎性基因影响的研究进展

陈艳梅1,2,郝选明130

(1.华南师范大学 体育科学学院,广东 广州 510006;2.西南大学 体育学院,重庆 400700)

NF-κB(核转录因子-kappaB)信号通路在机体的免疫应答、细胞增殖、凋亡和生长发育中发挥重要作用。运动训练过程中机体产生的活性氧以及运动性肌肉损伤激活了NF-κB信号通路,对NF-κB活性的影响与运动训练的持续时间、频率和强度有关。急性剧烈运动导致了NF-κB活性一过性提高;长期有规律的运动训练能够降低由于衰老和慢性炎症反应而上调的NF-κB的活性;长期剧烈的运动训练导致了NF-κB的慢性持续激活,使通路上各指标的表达发生变化,细胞核中聚集NF-κB的亚基p65浓度增多,转录靶基因,从而使炎性基因的表达大幅度升高,一方面放大机体固有免疫系统对抗运动性应激,另一方面参与了骨骼肌运动性慢性炎症的形成。

运动生物化学;核转录因子-kappaB;核转录因子-kappaB抑制蛋白激酶;氧化应激;运动训练;综述

近年来大量的文献报道了长期适度有规律的运动训练能够使机体产生适应,抗氧化能力和免疫能力得到提高[1-8],而急性运动或长期剧烈的运动训练导致肌肉损伤和慢性疲劳,机体产生炎症,免疫平衡遭到破坏,细胞免疫能力降低,体液免疫过度增强[9-15]。因此,监测机体在运动训练过程中的免疫状态是确保科学训练的有力保障,对指导运动训练和科学健身具有重要意义。在运动训练过程中机体免疫系统参与反应的过程主要是通过一些免疫基因的产生,其中核转录因子-kappaB(nuclear transcription factor-kappab,NF-κB)是起主要作用的基因之一。

NF-κB于 1986年被发现以来一直是研究的热点[16-17],参与调控机体的免疫应答、炎症反应和细胞的生长发育等过程[17-20],NF-κB也是固有免疫系统的第一道防线,当细胞面临生存危机或受到外来刺激时,NF-κB被激活,慢性炎症和运动性免疫失衡的形成均与NF-κB信号通路的异常调节密切相关。本文综述了不同形式的运动训练对NF-κB信号通路以及炎性基因影响的研究,以期为防止运动训练过程中过度训练的产生及免疫失衡的出现提供理论依据。

1 NF-kB信号通路在免疫系统中的作用

静息状态下,NF-κB亚基的p65与NF-κB抑制蛋白(IκB)单体结合,覆盖 p50蛋白的核定位信号,从而抑制NF-κB的核转位,p65与IκB、p50形成三聚体以失活状态存在于细胞质中,当机体受到感染、致病微生物侵袭时,通过IKK依赖性途径活化IκB(核因子-κB抑制蛋白激酶),磷酸化IκB,随之被泛素化,通过蛋白酶体而降解,解除束缚的p65进入细胞核,进行靶基因的转录,如炎性因子 TNF-α、IL-1、ICAM-1等,它们共同调控免疫细胞募集到炎症部位,刺激它们各自的受体进一步激活 NF-κB,在放大固有免疫系统的反应中发挥重要作用[21-22]。

NF-κB的适度表达在维持免疫稳态中是必要的,当NF-κB出现调节异常或持续激活时,导致机体出现慢性炎症性以及相关疾病,如风湿性关节炎、克隆病等[23-24]。NF-κB同时也是免疫细胞凋亡或存活信号的核心调节剂:NF-κB活化对T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞的激活起重要作用[25-26];NF-κB家族成员Rel-A、Rel-B以及NF-κB2对淋巴器官的发育起调节作用[27-28];NF-κB家族成员也在调节免疫球蛋白表达中起重要作用:NF-κB活性过低会减弱某些免疫球蛋白重链恒定区基因的表达以及抗体的分泌[29]。

除了固有和适应性的免疫系统,NF-κB信号系统也在机体应激反应中起重要作用:在剧烈运动训练过程中,由于肌肉疲劳和运动后机体不完全恢复导致机体产生氧化应激,产生 ROS(活性氧,reactive oxygens),从而激活 NF-κB,致使机体产生运动性炎症反应[30-31]。

2 不同形式运动训练对NF-κB信号通路及炎性基因的影响

2.1 急性运动对NF-κB信号通路和炎性基因的影响

1)急性离心运动训练对 NF-κB蛋白及炎性基因的影响。

Liao P等[32]报道了大鼠以25 m/min在-10%跑台上运动1、2 h后,血清中TNF-a明显升高了(增加了2.5倍),在24 h内维持在高水平状态,24 h后,腓肠肌和趾外侧肌细胞核中p65的浓度升高了。推测长时间离心运动导致了TNF-а表达的升高可能与NF-κB的激活有关,超长时间训练通过 NF-κB(活性氧所诱导)和内毒素的释放刺激产生炎症,这些炎症和促氧化应激反应成为肌肉蛋白水解和氧化损伤的生理基础。

Jasson C B[14]认为小鼠经过 3~5 d离心运动训练(-16°坡度,以16 m/min跑90 min),NF-κB活性升高,骨骼肌产生明显损伤,炎症细胞因子(IL)-1β、IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1的浓度也升高了。Rodrigo Jime nez[11]报道:老年人进行8周(每天2组离心运动)训练,第 1次急性离心运动后外周血PBMC(外周单个核细胞,Peripheral Blood Mononuclear Cell)的p50/p65亚基蛋白水平、P-IkBa、P-IKKa浓度升高了,IkBa蛋白水平显著性降低了,炎症相关基因的表达如TNF-a、iNOS、COX-2、IL-6升高了。但是经过第2次的离心运动后,上述变化有所改善,说明:规律的运动训练能预防这一变化。

2)急性向心运动训练对 NF-κB以及炎性基因的影响。

Veneroso C等[13]报道了小鼠急性运动(速度为 25 m/min,10%坡度,持续时间为 60 min)后,骨骼肌中NF-κB活性升高了,TNF-a,IL-1、IL-6、细胞内黏附因子 1(ICAM-1)mRNA水平和蛋白质的浓度也升高了,说明机体产生肌肉损伤,导致炎症介质的过度表达。Hollander J等[12]2007也发现,大鼠经过5%坡度,25 m/min,运动1 h至力竭后,在DVL(股外侧肌深区,deep region of the vastus lateralis)和SVL(股外侧肌浅区,shallow region of the vastus lateralis)中NF-κB在运动训练后的2、10 h达到 DNA最大绑定值,运动训练后2 h,p65蛋白表达到峰值,为安静时2倍,在这个时间段保持高浓度。运动训练后的0~1 h,细胞质中IκBa和IKKa的浓度降低了,P-IκBa和P-IKK升高了,急性运动训练提高了 NF-κB的绑定能力。Li Li Ji[15]2001也证明了,大鼠以25 m/min,5%坡度的训练持续1 h,能极大地提高骨骼肌中NF-κB的绑定能力,细胞核中p65浓度显著性升高,细胞质中IκBα浓度降低,IKK浓度明显降低和P-IKKα升高,推测NF-κB信号通路激活,可能与氧化产物升高相关。

3)急性平坡运动训练对 NF-κB及炎性基因的影响。

Richard C H[33]报道了小鼠在跑台上,以20 m/min运动5~60 min后,在训练后的1~3 h,在腓肠肌和比目鱼肌中的IKKα/β磷酸化增加了2倍,在腓肠肌红肌中,NF-κB活性增加了50%,外侧趾长伸肌中IKK α/β的磷酸化升高了7倍,并且伴随着IκBα平行升高,表明:经过急性的亚极量运动训练能够暂时性地激活 NF-κB信号转导通路。Videret J[34]也报道了以VO2max80%运动1 h后,人外周血淋巴细胞中NF-κB活性升高了,血清中TNF-a和IL-2受体也升高了,ROS的产生在运动训练过程中是具有两方面的作用,诱导氧化应激和肌肉损伤,适应长期运动训练的刺激。这也是人或是动物无论是在病理或是在生理状态下,经过长期运动训练后对抗氧化应激和损伤能力提高的机制所在。

4)急性运动降低了NF-κB活性或无影响。

也有人报道了不一致结果:William J D等认为ROS非但不能激活NF-κB信号通路,反而会下调其活化程度:经过1 h疲劳性抗阻训练后即刻,下肢骨骼肌中NF-κB的DNA绑定能力低于运动训练前,经过1 h恢复到运动前水平[35];在成年老鼠的实验中,经过10 min的力竭性强直收缩,NF-κB在肌纤维束横隔膜中的浓度降低了,经过 12 d训练,比目鱼肌中NF-κB的浓度上升了,但是这种升高在经过10 min力竭性强直收缩可以得到逆转:急性疲劳性运动训练导致了肌肉中NF-κB的浓度下降了[13];仅看到1篇文献报道急性运动对NF-κB的活性没有影响,经过45 min 60%VO2max离心运动(-17.5%坡度)训练后,肌肉中IL-12、IL-1b、TNF-a、NF-κB没有显著性的变化[10]。

2.2 长期运动训练对NF-κB的影响

1)长期有规律的有氧运动会降低NF-κB的活性。

吴潇男等[36]证明:大鼠采用递增强度方式进行跑台有氧训练,5 d/周,起始速度为15 m/min,时间为20 min,每5 min递增速度3 m/min,运动至速度为20 m/min,增加跑台坡度为5%,总时间为60 min,训练持续8周。运动训练后使主动脉的NF-κB的表达显著性下调,与维持血管功能的稳态有关。Susan V B等[3]报道:长期运动训练(每周训练5 d,以75%的最大跑速,每天训练1 h,训练8周),机体ROS浓度降低,NF-κB活性降低,表明:机体对ROS的清除能力提高了,或本身产生的ROS的浓度减少了。Rodolfo P V[37]研究表明:小鼠以低或中等强度的运动训练(大约50%或75%的最大速度),每天跑60 min,5 d/周,重复30 d,能够通过抑制NF-κB的活性来降低哮喘病人的症状,降低呼吸炎症,为整个机体提供了有益的影响,特别是对免疫系统,抗感染和抗癌能力的增强;Sataro G[38]认为,经过长期有规律的运动训练(15%坡度,20 m/min,30 min/d),5 d/周,训练8周,通过下调NF-κB的活性,能够预防或逆转和年龄有关的炎症反应的过程。

2)长期剧烈运动能够提高NF-κB活性。

吴潇男等[36]研究证明:大鼠进行疲劳训练,起始速度为15 m/min,6 d/周,每5 min递增速度为3m/min,至速度为35 m/min后,增加跑台坡度10%,总时间为60 min,持续8周。运动训练后导致主动脉NF-κB的表达上调,血管张开角显著增加,血管发生非均匀生长,引起血管结构与功能的重塑。Seo D[7]研究经过12周,每周运动3次,以60%~80%的最大心率进行有氧运动和组合训练(由跑步和以 50%~70%的最大力量的抗阻训练构成),能够导致人骨骼肌中 IκBα的显著降低和P-IKK显著性增加,表明运动训练后NF-κB活性升高,炎性细胞因子TNF-α、IL-6的mRNA表达也升高。Si-Young Kim[8]证明了力竭性的或剧烈运动导致自由基的产生和氧化应激,可以导致慢性疲劳和炎症:13个健康的年轻男性进行力竭性运动训练(100% HRR跑台运动),随运动强度的升高,NF-κB活性升高,P-IKKα和 P-IκBα浓度也升高。Mari Carmen[39]报道,当运动训练达到力竭时导致小鼠腓肠肌中NF-κB激活,肌肉产生损伤,但也可作为信号诱导机体对运动训练产生特异性适应。Toldy A[5]报道长期慢性游泳运动能够导致氧化损伤,上调 NF-κB活性,通过抗氧化剂的补充能够缓解氧化损伤。Aoi W等[40]报道:超长时间的剧烈运动(以25 m/min运动至60 min,进行3周训练)p65的表达提高,与长期运动训练导致肌肉损伤和炎症有关,抗氧化剂可以减轻这一炎症。何生[41]对大鼠进行力竭性游泳运动,选择运动后即刻,4、8、12、16、24 h等不同时间点取脑,NF-κB在力竭运动4 h开始激活(P<0.05),至8 h达到高峰(P<0.05),12~16 h开始回落(P<0.05),24 h恢复到正常对照水平(P>0.05),提示大鼠力竭运动时及运动后由于运动性脑缺血再灌注,激活其脑内NF-κB信号通路,从而增加NF-κB的蛋白表达。由于力竭运动导致机体产生应激,使杏仁体神经元内NF-κB通路迅速活化,提高机体对抗应激的能力。Fábio S L[42]研究表明在经过力竭性运动后,在大鼠肠系膜和腹膜中,细胞因子IL-6,IL-10和TNF-a及细胞核中p65蛋白表达升高。所以在经过过度运动训练后,在大鼠腹膜中增加的促炎性因子,可能是通过NF-κB信号通路调节,导致了这些组织中处于炎症状态。

3 小结

经过运动训练后NF-κB活性的差异,与运动训练的强度、持续时间、频率、间歇时间不同有关,对于其中的机制可以从以下几个方面进行推测[43]:NF-κB作为对抗氧化应激的信号通路诱导了运动训练后的炎症反应过程,这些炎症反应有助于肌肉的再生,有利于对长期剧烈运动训练的适应;NF-κB激活能导致骨骼肌糖转运的变化,肝糖原的恢复,和运动后脂肪的氧化。运动训练的激烈程度和频率最终决定了机体是否能够出现有利的适应,NF-κB慢性的激活对机体是有害的,但NF-κB的间歇式激活对于运动训练的适应是有益的,若恢复时间充足,使肌肉对未来的氧化性以及机械性的损伤产生更强的抵抗力。导致肌肉损伤是NF-κB的另外一个潜在的功能,它诱导急性期蛋白、炎性基因的表达,有助于运动训练后损伤肌肉的重生[35]。长期有规律的运动训练能够提高骨骼肌中的谷氨酰胺的水平,导致了 NF-κB活性的下调,能够对抗由于慢性炎症和衰老而导致的NF-κB活性的升高,运动有利于慢性病的治疗和预防机体衰老的机制就在于此[34,38];长期的剧烈运动导致机体产生氧化应激,使NF-κB产生慢性激活,从而产生大量的炎性介质,骨骼肌损伤,使机体产生慢性炎症。导致运动员免疫能力失衡,是过度训练引起的运动性免疫失调的机制之一。

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Progress in the study of the effects of sports training on the signal channel and inflammatory gene of nuclear transcription factor kappaB

CHEN Yan-mei1,2,HAO Xuan-ming1

(1.School of Physical Education,South China Normal University,Guangzhou 510006,China;2.School of Physical Education,South West University,Chongqing 400700,China)

The signal channel of NF-κB (nuclear transcription factor kappaB) plays an important role in immune response as well as cell proliferation, apoptosis and development of the body. Active oxygen and kinetic muscle damage produced by the body during sports training activate the typical signal channel of NF-κB. The effect of NF-κB activity is related to the duration, frequency and intensity of sports training. Acute strenuous exercising causes the one time increase of NF-κB activity; long term regular sports training can lower NF-κB activity increasing as a result of aging and chronic inflammatory reaction; long term strenuous sports training results in the chronic, continuous activation of NF-κB, the changing of expression of various indexes on the channel, the increase of the concentration of subunit p65 of NF-κB aggregating in nucleus and transcription target genes, thus significantly increases the expression of inflammatory genes; on the one hand, it amplifies the exercise resisting stress of the intrinsic immune system of the body, while on the other hand, it participates in the formation of kinetic chronic inflammation of skeletal muscle.

exercise biochemistry;nuclear transcription factor kappaB;nuclear transcription factor kappaB restraining protein kinase;oxidative stress;sports training;summary

G804.7

A

1006-7116(2011)03-0140-05

2010-11-15

中央高校基本科研业务费专项资金重点项目(XDJK2009B015)。

陈艳梅(1977-),女,博士研究生,研究方向:运动人体科学。通讯作者:郝选明教授。

·运动人体科学·

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