心房颤动的药物治疗:心室率控制合并抗凝是一线选择

李俭春，周国宝

1南京军区南京总医院，南京 210002；2南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院东区心内科，苏州215001

心房纤维颤动（房颤）是最常见的心律失常之一，我国患病率为0.77%，且随人口老龄化而增加。近年来，随着对房颤致病及相关因素的研究进展、消融疗效的提高、新药的开发，尤其是一系列大型临床试验结果的公布，人们对房颤治疗的认识有了很大变化。2010年欧洲心脏学会(ESC)和2011年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会基金会（ACCF）/心律学会（HRS）分别对 2006年上述学会联合修订的“房颤诊疗指南”[1]进行了修订。我国学者也更新制订了“房颤建议”，改变了既往把恢复和维持窦律作为房颤治疗的主要目标的策略，把降低死亡率、卒中率、住院率，提高生活质量和运动耐量、改善左室功能作为房颤治疗的目标，将预防血栓栓塞和控制心室率位居治疗总策略的首位，且对房颤的“上游”治疗、预防房颤发生发展上进行了研究，并把安全第一贯穿房颤预防和治疗的始终[2-4]。

1 维持窦性心律和保留房颤控制心室率的理论和实践

房颤患者的转复并维持窦性心律可减少心力衰竭、血栓栓塞，尤其是脑卒中的发生率。因为房颤时心房失去对心室充盈的辅助作用，心排血量降低10%～20%，对有潜在心功能减退的患者可诱发心力衰竭；房颤时心房内常形成附壁血栓，脱落可引起系统性血栓栓塞，尤其是脑卒中。非瓣膜病房颤患者缺血性中风的发生率平均每年为5%，是没有房颤人群的2～7倍，而风湿性心脏病合并房颤较非瓣膜病房颤中风的风险还要高5倍。因此，2001、2006年美国和欧洲的房颤诊疗指南都把恢复和维持窦律作为房颤治疗的主要目标。但临床实践表明，许多患者即使坚持服用抗心律失常药，房颤的复发率仍然随着时间的延长而增加，而抗心律失常药的副作用却使人不敢掉以轻心[5]。

房颤治疗的随访研究（AFFIM）、持续性房颤的心率控制与电复率的对比（RACE）、房颤的药理学干预研究（PIAF）、房颤和慢性心力衰竭研究（STAF）、如何治疗慢性房颤（HOT-CAFE）等多项研究显示，节律控制和心室率控制对死亡率无显著影响，AF-CHF试验证实，在标准的心力衰竭治疗、抗凝治疗的基础上，对房颤伴心衰的患者采用节律控制和心室率控制组的一级终点(心血管死亡)无显著统计学差异[6]。Record AF注册研究也显示，与心室率控制组比，节律控制组未能得到更佳的临床预后。两种治疗方案无显著差异的主要原因在于抗心律失常药维持窦律的有效性差，安全性也差。AFFIM试验亚组研究结果显示，维持窦律组的死亡率、尖端扭转性室性心动过速及再入院率均显著高于室率控制组[7]。药物治疗的原则是安全性第一，抗心律失常药主要是改善症状，不能改善预后，新指南更强调治疗的安全性。安全比抗心律失常“疗效”更重要。新指南建议不必严格控制心室率，这些都意味着大量临床患者不需要服用抗心律失常药。

2 心室率控制合并抗凝治疗

2.1 心室率控制

目前，大多数持续性房颤患者以控制心室率治疗为主，对一些症状不明显的老年慢性房颤患者更宜选择控制心室率的策略。可用于控制房颤心室率的药物包括各种类型的β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂及地高辛等。鉴于非二氢吡啶类钙离子拮抗剂(如地尔硫、维拉帕米)被证实可改善房颤患者的生活质量和提高运动耐量，欧美国家的更新版指南均将地尔硫 艹卓和β受体阻滞剂用于控制房颤患者的心室率作为Ⅰ类推荐适应证。

β受体阻滞剂对控制运动时的心室率作用最好，推荐应用的β受体阻滞剂有比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛、阿替洛尔和普奈洛尔等，其中循证医学证据较多的是卡维地洛、比索洛尔和琥珀酸美托洛尔。卡维地洛是兼有α阻滞作用的非选择性β受体阻滞剂，是治疗心衰的一线药物，临床研究表明其对心衰合并的房颤也有较好疗效[8]。

关于具体的药物选择，临床上应结合患者的心脏状况和并存的疾病以及药物的药理特点综合考虑。急性心肌梗死并发房颤时，如无左心功能不全和支气管痉挛，可静脉注射β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂；对房颤合并收缩性心功能不全的患者首选地高辛，也可将地高辛与β受体阻滞剂联用；对射血分数正常的舒张性心力衰竭合并房颤的患者则可选择非二氢吡啶类钙离子拮抗剂和地高辛合用，以控制体力活动时的心室率。甲状腺机能亢进合并房颤的患者，宜首选非选择性β受体阻滞剂；对合并慢性阻塞性肺病或支气管哮喘的患者，应选用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。

在我国的临床实践中，目前较常用洋地黄类药物控制心室率，与国际上的一些指南不符。洋地黄类药主要通过兴奋迷走神经增加房室交界区隐匿性传导来减慢心室率，因此可明显减慢静息状态下的心室率，但对活动、应激状态下的心室率控制较差。洋地黄不是控制房颤时心室率的一线药，不推荐房颤发作时静脉注射西地兰。

预激综合征并发房颤的患者禁用洋地黄、钙离子拮抗剂和β受体阻滞剂，应予直流电复律；对血流动力学尚稳定者，可静脉注射胺碘酮。

关于房颤患者心率的长期控制目标，以往的指南均推荐执行较严格的心室率控制标准，然而，结合近几年的试验数据(如RACEⅡ研究)，对房颤患者，宽松的心室率控制与严格的心室率控制同样有效，且更容易实现。因此，新指南建议[2-3]:对于没有严重症状的房颤患者，心率的控制目标可以适度宽松(静息心率＜110次·min-1)，而并不会影响患者的预后，但此时必须做24h动态心电图监测心律。如果患者的症状和活动相关，则需要做运动负荷试验以明确诊断。

2.2 抗凝治疗

任何房颤患者，只要没有抗栓治疗禁忌证，或年龄＜65岁的孤立性房颤，都应接受抗栓治疗（I类适应证）。2011年修订的房颤指南提出应用新的评分系统进行房颤患者卒中风险评估，CHA2DS2-VASC积分≥2分者需服用抗凝药物。同时，首次引入HAS-BLED出血风险评分，根据CHA2DS2-VASC积分和HAS-BLED出血风险评分选择抗凝药及抗凝强度。可选择维生素K拮抗剂华法林，对低危患者可选择抑制血小板功能的阿司匹林及（或）氯吡格雷。65%的患者需要用华法林，把国际标准比（INR）调整为2.0～3.0。华法林使用已数十年，其良好的效价比已得到广泛肯定。目前我国的房颤患者36%未接受任何抗凝治疗，华法林的使用率仅为2.6%。许多医生对房颤患者抗凝治疗的必要性和对华法林疗效认识不足，且高估其出血风险，同时对抗血小板药在房颤治疗中的疗效评价过高。比较研究表明，阿司匹林联合氯吡格雷对卒中的预防作用不及华法林，其出血风险与华法林无显著差异[9]。严格掌握华法林治疗的禁忌证，控制好其他并存的危险因素（尤其是高血压）、注意与联合使用的药物之间的相互作用（如广谱抗生素、非甾体类解热镇痛药等）、保持相对恒定的饮食、调整剂量使INR维持在2～3。华法林开始应用的2周内需多次抽血监测INR以调整剂量，一般1个月剂量固定后，INR趋于稳定，以后3个月甚至更长时间监测1次即可，如有出血倾向应停药观察，并及时监测INR，显著出血可以注射维生素K1对抗。

新型抗凝药物预防房颤卒中和全身性栓塞近年已取得突破性的进展。达比加群(dabigatran)为第二代直接凝血酶抑制剂，长期抗凝治疗随机评估(RE-LY)试验证实，适宜剂量的达比加群预防脑卒中或体循环栓塞的效果与华法林相当，但出血风险明显降低，且不需监测，可作为华法林的替代治疗。达比加群缺乏特异性对抗剂，一旦出现药物过量或中毒，只能推注成份输血或手术处理。利伐沙班(rivaroxaban)是现有口服直接Xa因子抑制剂中研究证据较多的药物，在房颤卒中和全身性栓塞预防的作用不逊于华法林，这些新型抗凝药物的问世有可能革命性地改变目前房颤抗栓治疗的现状，房颤的抗栓治疗已经进入后华法林时代。

3 房颤的转复并维持窦性心律的策略

2009年，中华医学会心血管病分会房颤调查协作组对我国9293例房颤患者进行的调查显示:60.9%的阵发性房颤会在8 h内自行转复。

2010年ESC新指南提出，对于发作时间小于48h的房颤，可以在全身肝素化后进行转复心律；而对于发作时间大于48 h或者发作时间不明确的患者，在复律之前必须作心脏超声检查，以明确心脏内是否有血栓形成，或复律前先接受有效抗凝治疗3周。

3.1 药物复律

(1)对房颤新近发生不伴结构性心脏病者:①静脉应用普罗帕酮(Ⅰ，C)2 mg·kg-1后阵发性房颤转复率可达41%～91%，但对伴基础心脏病、左室功能异常、心肌缺血、严重阻塞性肺疾病(COPD)的患者不能应用。②顿服普罗帕酮 450～600 mg(Ⅱa，C)。单次服药转复房颤的有效率高达94%，在确诊没有窦房结、房室结功能异常、束支阻滞、Brugada综合症、器质性心脏病、QT间期延长,且证明应用安全的情况下，可用于院外转复房颤。服药前，应予β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂以预防在复律过程中出现心房扑动时发生快速房室传导，但又要警惕合用时对窦房结和房室传导的过度抑制，因此，院外顿服大剂量普罗帕酮转复房颤应谨慎。

(2)对新近发生的房颤伴结构性心脏病，但不伴心衰和低血压、电解质和QT间期正常者，可用伊布利特(ibutilide)1 mg或 0.01 mg·kg-1，以生理盐水20 mL稀释后于10 min内推注行转复治疗,若10 min内未转复，可以相同剂量重复1次，常在30 min内成功，每次复律治疗总量不超过2.0 mg。伊布利特对新近发生的房颤转复率高，为31%～77%，被推荐为无器质性心脏病患者房扑或房颤的一线药。其重要的副反应是引起尖端扭转型室速，多为非持续性[10]。

(3)对于不需要马上恢复窦律的阵发性或持续性房颤病人，可门诊口服胺碘酮治疗(IIa，C)。

(4)不推荐应用地高辛、索他洛尔进行房颤复律(Ⅲ，A)，多非利特（dofetilide）不能在院外进行房颤复律(Ⅲ，B)。

目前，临床上仍把注射毛花苷丙(西地兰)用于房颤的治疗，这里存在认识上的误区。就现有证据表明，西地兰对房颤并无转复作用，静脉注射西地兰与安慰剂对照治疗阵发性房颤的研究表明，西地兰转复房颤的作用与安慰剂相同，即无效。

胺碘酮作为Ⅱ类推荐是因为在中短期时间内，胺碘酮并没有明显的转复作用，跟氟卡胺和普罗帕酮相比，胺碘酮的起效时间要晚数小时。但当患者同时患有结构性心脏病时，首选的药物则是胺碘酮。若患者没有结构性心脏病时，首选的复律药物是普罗帕酮和伊布利特，但需注意伊布利特具有导致严重心律失常的危险性。

刘俊等荟萃分析了2000～2008年公开发表的有关比较胺碘酮与普罗帕酮转复房颤的国内外文献，治疗方法包括两者的静脉推注、滴注、口服，系统分析结果显示，两者转复房颤的效果无差异[11]。

3.2 房颤复律后窦律的长期维持

以药物维持窦律的路可谓崎岖坎坷，应根据患者的基础心脏病的性质、心功能状态和左心室肥大程度，决定是否应用抗心律失常药及选择何种药物。因抗心律失常药不仅效果差，而且治疗药物的心脏及心脏外副作用令人担忧。指南推荐的药物有β受体阻滞剂、胺碘酮、多非利特、索他洛尔等。

β受体阻滞剂是心衰、冠心病、高血压的一线治疗药，有显著预防房颤复发的作用，还可减慢房颤时的心室率，缓解症状，是临床最常用于复律后维持窦律的治疗药。首选药物比索洛尔、卡维地洛、琥珀酸美托洛尔。

普罗帕酮也能有效预防房颤复发，剂量400～600mg·d-1，但患者依从性差，且有诱发心衰之虞，也不宜用于冠心病、心肌肥厚的患者[12]。

胺碘酮是目前临床应用最多的转复房颤并用以维持窦性心律的药物，也适用于慢性心衰伴有症状的房颤的节律控制。由于其对甲状腺、肺和肝脏的毒性作用，有时甚至危及生命，长期应用副作用不可小觑，因而被列为二线用药[13]。

决奈达隆（dronedarone）是一种新型抗心律失常药，分子结构类似胺碘酮，但不含碘，不会引起碘相关的不良反应 (如肺纤维化、甲状腺功能亢进或减退、肝功能异常等)。2010年ESC指南推荐将其作为房颤患者抗心律失常一线药物使用，2011年美国对决奈达隆的推荐意见为Ⅱa级:对持续性房颤，决奈达隆转为窦律的概率与安慰剂比无明显升高，也不能提高房颤急性期电复律的成功率；但可降低房颤的复发率，并降低因心血管事件的住院率。决奈达隆可以同时降低静息和运动时的心率，而且对于复发房颤患者的心率控制具有很好的疗效。与胺碘酮相比，决奈达隆具有更高的安全性，可用于急性冠状动脉综合征、慢性稳定性心绞痛、高血压以及NYHA心功能Ⅰ、Ⅱ级的心衰患者。但是，对于NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级的心衰和新近(4周之内)仍有失代偿心衰的患者，禁忌使用决奈达隆[2-3]。目前决奈达隆仍未被批准用于永久性房颤的治疗。

索他洛尔的致扭转性室速、诱发心衰等不良反应大大限制了其临床应用；多非利特可减少房颤复发，在合并心功能减退的患者，其维持窦律的作用明显优于安慰剂，多非利特亦可诱发扭转性室速，初始使用应在住院监护下进行。

4 房颤的“上游”治疗

房颤的致病及相关因素很多，房颤患者60%为高龄老人，提示年龄是第一相关因素，以下依次为高血压、冠心病、心力衰竭、心瓣膜病、特发性房颤、心肌病、糖尿病等，积极防治这些疾病，可大大减少房颤的发病率。在房颤的发生、发展过程中，肾素-血管紧张素系统(RAS)和交感-肾上腺素能神经系统激活以及炎症反应起一定作用[14]。临床研究发现，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体剂（ARB）可减少阵发性房颤的发作频度。APROVEL研究发现，胺碘酮与厄贝沙坦合用与不合用比较，可显著提高维持窦性心律患者的比例(81.8%vs60.5%，P＜0.05)，但 ACTIVE I 研究和 ANTIAF试验的结果表明，与安慰剂对照，ARB(厄贝沙坦或奥美沙坦)治疗本身并不减少这类病人房颤发作的次数。因此，除非有其他使用RAS阻断剂的指征，不建议把ACEI或ARB作为房颤(包括阵发性房颤)的一线治疗药。其他如醛固酮拮抗剂、他汀类、ω-3多不饱和脂肪酸可以预防或延迟由于高血压、心肌缺血等造成的心肌重构，从发病机制的上游预防房颤的发生、发展，降低房颤的复发率，延缓永久性房颤的进展。这些令人联想到心力衰竭的治疗的变迁，从“强心、利尿、扩血管”发展为阻滞神经-体液因素激活，逆转心肌重构的生物学模式，对房颤的治疗，也会这样“柳暗花明”吗？

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