西罗莫司的药理学作用研究进展

苏凤云，刘爱军，苏定冯(第二军医大学药学院药理学教研室，上海 200433)

西罗莫司(sirolimus)又名雷帕霉素(rapamycin)是20世纪70年代初由加拿大Ayerst研究所从放线菌培养液中分离出来的大环内酯类抗生素。开始时作为低毒性的抗真菌药物，但由于其过低的抗菌活性而遭冷遇。直到1997年由于其结构与FK506相似而被发现同样具有免疫抑制活性，被FDA批准作为免疫抑制剂应用于肾移植;在上世纪90年代中期，人们发现其对T淋巴细胞增殖有抑制的作用，又引导将其用于抗肿瘤细胞治疗。西罗莫司通过抑制mTOR(mammalian target of rapamycin)蛋白的激酶活性，发挥抗菌，免疫抑制和抗肿瘤的作用。最近国内外研究发现［1，2］，西罗莫司有很好的神经保护活性和抗帕金森病能力，并能够延长小鼠的平均和最长寿命多达14%。本文就对西罗莫司的药理作用研究进展作简要的综述。

1 抗炎作用

20世纪80年代，西罗莫司作为大环内酯类抗菌药物被发现认识，但由于其过低的抗菌活性而没有得到广泛的应用。但最近国内有研究发现［3］，西罗莫司在临床上应用可能有助于抑制机体过度炎症反应过程，并减轻失控性的过度炎症反应引起的一系列并发症如急性肝损伤等。西罗莫司可以通过选择性的部分抑制STAT3的活化，减轻肝肺肾组织中主要炎性介质IFN-r、TNF-a基因的表达，同时促进IL-10的表达，从而有可能使肝功能得到明显的改善。姚胜等［4］在对烫伤脓毒症早期应用西罗莫司时，发现其有助于促进IL-10的内源性抗炎效应，从而减轻失控性炎症反应和急性肝损伤。Krakauer等［5］研究发现，西罗莫司能减轻大鼠由葡萄球菌肠毒素B引起的毒素性休克，在体内外水平均可阻碍MCP-1，IL-6等炎性细胞因子的释放。西罗莫司作为一种当今广泛应用的新型、副作用少的免疫抑制剂，其作用机制可能与调节炎症效应的信号转导途径有关。

2 抗肿瘤作用

机体细胞的分裂增殖受到精细、复杂的网络调控，mTOR蛋白在该调控系统中的作用尤为重要。PI3K/AKT/mTOR信号途径的激活可以抑制多种刺激因素激活的细胞凋亡，促进细胞的生存和分裂增殖。西罗莫司进入细胞后与胞浆中的FK506结合蛋白12(FKBP12)形成复合物，此复合物再与mTOR结合而抑制其激酶活性［6］。S6K1和 4EBP1是mTOR的两个主要底物，控制着细胞增殖和转化所需的特殊mRNAs的翻译，是调节细胞周期蛋白cyc-lin D1、c-myc等生物合成的关键因子。西罗莫司通过抑制mTOR的活性，控制细胞周期蛋白的合成，从而使细胞阻滞在G1期，而抑制肿瘤细胞的分裂增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。Jiang等［7］研究发现，西罗莫司作为mTOR的抑制剂可通过阻断基质金属蛋白酶MT1-MMP的表达，而显著减少癌细胞的侵袭。在胰腺癌中，mTOR抑制剂可抑制几乎所有P53缺陷的癌细胞株的生长［8］。一般认为，西罗莫司可通过抑制血清和血管内皮细胞生长因子驱动的血管内皮细胞生长及抑制HIF-1对血管内皮细胞生长的刺激作用两条途径，发挥抑制肿瘤血管生成，进而抑制肿瘤恶性增殖的作用。

近几年新研制合成的西罗莫司的衍生物依维莫司(everolimus)，CCI-779，AP23573等的稳定性和溶解性更好，免疫抑制活性更弱，抗肿瘤活性较好［9，10］。

3 免疫抑制作用

国内外研究证明，西罗莫司作为一种强有力的免疫抑制剂，在不同种类的器官移植动物模型上都有显著的抗排斥反应活性。在临床上广泛用于肝肾移植后的抗免疫排斥反应。最近Tasi等［11］研究发现，在没有用抗体诱导治疗的情况下，极小量的钙神经素抑制剂与西罗莫司合用能有效地减少肾移植后的急性排斥反应，提高肾功能和移植物的存活率。但也有研究发现［12］，西罗莫司在临床用药中有引发间质性肺炎的可能性发生，停药后症状既能得到缓解。传统的免疫抑制剂在有效控制器官移植后免疫排斥反应的同时，却增加了患者新生肿瘤发生或肿瘤复发的机会。西罗莫司既具有很好的免疫抑制作用，又能抑制肿瘤生长、增殖及转移，且肾毒性低，而更具有临床应有的前景。

4 心血管作用

西罗莫司作为mTOR抑制药，通过抑制血管平滑肌细胞、心肌细胞的增殖和生长以及舒张血管方面对心血管起作用。在血管机械损伤、移植后血管病变以及动脉粥样硬化等多种动物模型中，西罗莫司均具有抑制血管平滑肌细胞增生的作用［13］。有研究发现［14］，纳克级西罗莫司可显著减少血小板源性生长因子(PDGF-BB)刺激生成的平滑肌样细胞和由血管内皮生长因子诱导的人主动脉血管平滑肌细胞、内皮细胞样细胞、人脐静脉内皮细胞的数量。西罗莫司药物涂层支架，因其能局部缓慢释放西罗莫司抑制血管内膜过度增生而显著抑制血管成型后的再狭窄，2003年被FDA批准用于药物洗脱支架，被临床广泛用于经皮冠状动脉介入治疗。BETS［15］试验证实冠脉介入治疗术后9个月随访西罗莫司涂层支架可显著改善糖尿病患者的冠脉再狭窄，2年后仍然有效。Kun等［16］研究发现，西罗莫司可通过影响IL-1β刺激的人血管平滑肌细胞内胆固醇稳态，下调极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白受体基因的表达、上调ABCA1和ABCG1基因表达以及减少炎性因子的生成，而发挥抗动脉粥样硬化的作用，从而抑制慢性心脑血管病的发生发展。近年研究发现，mTOR通路与心肌肥大有关［17］。甲状腺激素刺激导致心肌肥大的关键机制之一是PKB/mTOR信号通路异常，西罗莫司则可以完全逆转此状态下的心肌肥厚［18］。Soesanto 等［19］通过给予原发性高血压大鼠西罗莫司，发现其心肌肥厚的程度明显减弱，从而进一步证明了西罗莫司有一定的抗心肌肥厚作用。西罗莫司的抗心肌肥厚的作用，使得TOR信号通路与心肌肥厚的发生和进展的关系引起了人们的关注，为心肌肥厚的发病机制的研究提供了新的思路。

5 神经保护和抗衰老的作用

以往有研究发现，西罗莫司作为一种亲免素配体有强大的神经保护和营养活性［20］。但由于其强大的免疫抑制活性，限制了其在神经保护方面的应用。Benfang等［21］在对西罗莫司的mTOR结合区域进行修饰后产生了两种新亲免素配体WYE-592和ILS-920，其能通过与FKBP52蛋白和L-型电压依赖性钙通道的β1亚基结合而发挥对脑皮层神经元细胞的强大的神经营养活性，能有效的减轻啮齿类动物缺血性脑卒中的缺血面积。这两种衍生物有强大的神经保护活性，却有很低免疫抑制活性，因而在神经系统疾病的防治上有极大地前景和价值。以往有研究发现，西罗莫司通过作用于TOR并抑制其激酶的活性会延长酵母、蠕虫和果蝇的寿命［22，23］。最新研究发现［24］，西罗莫司通过特定的作用于TOR信号通路的TORC1分支，进而影响细胞自噬和蛋白质的翻译，发挥延长成年果蝇的寿命的作用。现在，在美国三个不同的实验室中重复的实验表明，以可实质性抑制TOR信号作用的一个剂量对雄性和雌性小鼠施用西罗莫司，能够将它们的平均和最长寿命延长多达14%［2］。最新研究发现，西罗莫司有抗帕金森病的作用［3］。Malagelada等人研究发现，西罗莫司可能通过选择性的抑制mTOR的活性从而阻断RTP801/REDD1/Ddit4蛋白的翻译，最终在细胞水平和帕金森病动物模型抑制神经元细胞的凋亡，发挥抗帕金森病的作用［25］。西罗莫司及其衍生物的强大的神经保护和抗衰老的活性越来越受到人们的关注，并为神经系统和脑血管疾病的防治提供了新的研究资料。

6 其他方面

Ponseti等［26］研究发现，重症肌无力患者经过西罗莫司平均12个月的治疗，5%的患者达到稳定缓解而不需要其他药物的治疗，39%的患者肌力明显增加，87%的患者需要维持治疗达到临床缓解。Phornphutkul等［27］在对兔子近端胫骨生长面进行西罗莫司微型真空泵渗透给药后，发现与对照组相比，西罗莫司给药组胫骨的生长明显减慢，骨生长面的面积减少，甚至愈合，这种抑制作用在骨骼快速生长阶段尤为明显。他们认为，营养素通过mTOR介导的骨生长面的软骨的形成而促进骨的生长，而西罗莫司通过抑制mTOR的效应而起负面作用，因而应慎用于骨骼生长发育期的少年儿童。

7 展望

西罗莫司作为一种新型的低毒性和高效能的免疫抑制剂和抗肿瘤药物，具有很高的开发和利用价值，将对我国器官移植、自身免疫性疾病和肿瘤的治疗起重要的推动作用。同时，西罗莫司的神经保护活性、抗衰老和延长寿命的活性越来越受到人们的关注，已经成为国内外研究的焦点和热点。随着老年人口的日益增多，延年益寿已深入人心。西罗莫司的抗衰老活性如能得到有效地利用，长生不老也许不再是神话。

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