克林霉素导致的急性肾损伤

谢红浪 陈惠萍 胡炀琳 许书添 何群鹏 柳 晶 胡伟新 刘志红

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)指由各种原因导致的表现为肾功能突然下降的一组临床综合征。近年来AKI发生率呈上升趋势，使患者并发症的发生率和死亡率增高。Ali等［1］报道普通人群中每百万人中AKI发生率为2 147例次;在所有住院患者中占7%［2］，而在重症监护病房(ICU)中的发生率则高达10.8%～67.2%［3］。

药物是导致医院获得性AKI的重要原因之一，Uchino等［4］报道在ICU相关AKI患者中20%的诱因为药物，尤其是非甾体类解药镇痛剂(NSAIDs)和抗菌素。克林霉素具有较好的抗菌活性和耐受性，在临床上广泛使用。近年来，我们在临床工作中发现了多例使用克林霉素后出现的AKI病例，现报道如下。

对象和方法

病例选择 2008年8月～2011年3月间，在南京军区南京总医院全军肾脏病研究所住院患者中，共有37例患者在使用克林霉素后出现AKI，排除合用其他肾毒性药物的14例患者和肾脏已经缩小的1例患者(图1)，其余22例患者均符合以下条件:(1)既往无明确慢性肾脏疾病史;(2)使用克林霉素后出现AKI;(3)排除容量不足、脓毒性休克、尿路梗阻等因素导致的AKI。

临床观察指标 记录患者基本资料(包括性别、年龄)，使用克林霉素的原因、剂量和疗程，AKI的起病症状，肾外表现和肾脏损害的临床表现(包括尿量、肉眼血尿、血压、AKI最高分期)及辅助检查，药物治疗和肾脏替代治疗，出院时及门诊随访肾功能恢复情况等。

AKI分期参照急性肾损伤网络(AKIN)标准［5］:AKI 1期定义为血清肌酐(SCr)绝对升高≥26.52 μmol/L或相对升高≥50%，AKI 2期定义为SCr相对升高＞200%～300%，AKI 3期定义为SCr相对升高＞300%或在≥353.6μmol/L基础上再急性升高44.2μmol/L。高血压定义为收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。贫血的定义为:男性血红蛋白(Hb)≤120 g/L，女性Hb≤110 g/L。

淋巴细胞转化试验 采用3H-TdR掺入法，取患者肝素抗凝静脉血4 ml送检，同时抽取患者非直系亲属血标本作为阴性对照［6］。

图1 克林霉治疗后AKI患者的合并用药情况

肾活检病理 18例患者在B超引导下行经皮肾穿刺活检术。光镜组织经10%甲醛固定、石蜡包埋后连续切片，厚度1.5μm，常规行苏木素-伊红(HE)、过碘酸 shiff(PAS)、过碘酸六胺银(PASM-Masson)和Masson三色染色;肾组织免疫荧光采用直接法，冰冻切片厚度4μm，行 IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q和 Fibrin染色，观察免疫球蛋白和补体沉积的部位和强度，并重点观察肾小管间质病变程度。

结 果

一般资料 22例克林霉素相关AKI患者中男性13例，女性 9例，年龄范围 20～70岁，平均(44.46±11.53)岁，使用克林霉素的主要原因为上呼吸道感染11例(50%)，另各有2例分别为牙痛、外伤和无菌手术后常规预防性使用该药抗感染治疗(表1)。

表1 患者的一般资料

临床表现 AKI发病距离用药的中位时间为1d(0.5h～ 4d)，常用剂量为 0.5～ 0.75g，2 次/d。半数以上患者发生AKI的首发症状为恶心、呕吐和上腹不适(54.55%)，其次分别为腰痛(22.73%)、腹痛(22.73%)及水肿、胸闷(13.64%)等(图 2A)。1例患者因严重上呼吸道感染使用该药，临床无任何不适症状，但在常规检验后证实AKI。另1例中年男性患者既往有慢性阻塞性肺病(COPD)病史，曾用过克林霉素针剂治疗，未发生不良反应，此次COPD急性发作再次使用克林霉素粉剂治疗，用药后即出现腰痛和腹痛症状。

仅3例(13.64%)和1 例(4.55%)患者用药后分别出现发热和皮疹，3例患者(13.64%)起病初即表现为肉眼血尿，16例(72.73%)在病程中有肉眼血尿。分别有13例(59.09%)和7例(31.82%)患者在病程中发生少尿和无尿，13例(59.09%)入院时伴有血压升高(图2B)。

图2 本组患者首发临床症状及表现

辅助检查 16例(72.73%)患者有轻～中度贫血，无1例出现嗜酸细胞计数和比例增多。入院时除2例为 AKI 1期外，其余20例(90.91%)均为AKI 3期。入院后尿检表现为少～中等量蛋白尿，尿蛋白定量为(0.44±0.35)g/24h。尿沉渣红细胞计数分析示3例仍有较大量均一型血尿(355～12 500万/ml);另1例患者有多形型镜下血尿(85万/ml)和尿嗜酸细胞增多(100个/ml);其余患者尿红细胞计数均＜20万/ml，尿白细胞和尿嗜酸细胞均为阴性(表2)。

患者均伴有严重的肾小管功能损伤，表现为尿酶和尿液AKI指标明显升高，钠滤过分数和肾衰指数均＞2，但尿糖检查均为阴性。行克林霉素淋巴细胞转化试验的16例患者中13例(81.25%)为阳性。

表2 本组患者的辅助检查

肾活检病理 18例患者在尿量增多后［用药后第(19.72±12.45)天］接受肾活检。全部患者肾小球和肾小管基膜免疫荧光均为阴性。组织学检查发现肾小球病变轻微(图1)，50%患者可见轻度系膜增生性病变，肾小管间质病变较肾小球病变重，绝大部分患者见肾间质单核细胞浸润(图2)，以皮髓交界处组织和髓质组织为著，浸润的细胞还包括嗜酸细胞(44.44%)、中性粒细胞(66.67%)和浆细胞(33.33%);全部患者(100%)见灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落(图3)，肾小管腔内细胞成分复杂，较多脱落的肾小管上皮细胞、聚集的中性粒细胞、不成形的红细胞，偶见酸性细胞，有的形成细胞管型(图4)存在小管炎者约83.33%，4例肾小管管腔内和或小管上皮细胞胞质见结晶物，1例少量间质出血。7例患者行肾组织免疫组化检查证实肾间质CD4+、CD8+以及CD68+细胞数明显增高(表3)。16例(88.89%)患者病理诊断急性间质性肾炎(AIN)，2例(11.11%)则诊断急性肾小管坏死(ATN)。

治疗及预后 3例患者入院前已接受血液透析治疗，16例(72.73%)患者入院后行连续性肾脏替代治疗。所有患者都给予大剂量冬虫期夏草和促红细胞生成素治疗，除3例外，其余19例(86.36%)患者短期接受口服强的松(30mg/d)治疗。少尿患者多在7～16d，平均(10.43 ±3.96)d 后尿量增多，进入多尿期，出院时所有患者均摆脱肾脏替代治疗。10例患者出院时SCr已恢复正常，出院后未随访。出院1月后12例来门诊随访，其中11例患者 SCr＜109.62 μmol/L，另1例SCr 137μmol/L，2个月及3个月时随访SCr分别为110μmol/L和104μmol/L。

讨 论

克林霉素于1966年由Magerlein等以氯离子取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成而得，其抗菌活性强，抗菌谱广，尤其是对敏感阳性球菌及厌氧菌具有良好的抗菌活性，可口服、肌注或静滴用药，且无须皮试，故在临床上广泛使用。

表3 肾间质浸润细胞类型及计数(n=7)

克林霉素常见不良反应 文献报道与使用克林霉素相关的常见不良反应包括:静脉炎、超敏反应(发热、皮疹、光过敏、血清病)、中性粒细胞减少、嗜酸细胞增多、胃肠道反应、肝功能异常、头痛等，而引起SCr和血尿素氮(BUN)升高者未见国外文献报道［7，8］，常用于对其他抗菌素过敏者［9］。

国内文献报道使用与克林霉素相关的药物不良反应(ADR)发生率较高，血尿和AKI并非罕见。一组419例克林霉素相关ADR中2例(0.36%)表现为血尿［10］;何东［11］报道的 108 例克林霉素不良反应中，发生血尿、SCr和BUN升高者5例(3.53%)。有作者以克林霉素为关键词，检索《中国医院数字图书馆》(2003～2008年)有关克林霉素相关ADR文献共107篇，泌尿系统不良反应发生率居第三位，占19.86%，主要表现为血尿、肾功能衰竭和肾功能损伤［12］。另有部分患者可单纯表现为血尿而不伴有肾功能损害［13］。

克林霉素相关AKI临床特点 在排除其他药物因素的影响之后，本组22例患者既往无慢性肾脏疾病史，在使用克林霉素后发生AKI，无一例表现为“发热、皮疹和嗜细胞增多”三联征，但贫血和高血压发生率高，肾小管功能损伤明显，其中72.73%伴有肉眼血尿，90%以上为AKI 3期，多数患者肾脏病理表现为AIN和(或)ATN。经过口服激素和肾脏替代治疗治疗后，肾功能均恢复正常。由此可见，克林霉素相关ADR及其肾脏损害并不少见，临床医师应对此引起足够重视。

药物导致AKI的病因包括AIN(如氨苄西林)、药物肾小管的直接毒性(如氨基糖甙类药物)、血流动力学异常(NSAID类药物、血管紧张素转换酶抑制剂类药物)及药物结晶相关的肾脏损害(如阿昔洛韦)等［14］。克林霉素导致 AKI的发病机制目前尚不清楚，本组90%患者肾活检符合AIN的病理特征，但也有一些特殊之处。

变态反应的临床表现不典型 AIN的免疫反应通常针对内源性肾组织抗原或肾小管细胞提呈的外源性抗原，也可与细胞介导的免疫反应有关［15］。本组患者行肾活检示肾小管基膜免疫荧光为阴性，但可见明显的炎症反应，大量单核细胞、中性粒细胞浸润及小管炎，44%的患者可见嗜酸细胞浸润;克林霉素淋巴细胞转化试验阳性率高达80%，提示药物(或药物中某种成分)的特异性抗原可刺激患者体内致敏淋巴细胞导致转化，激素治疗后肾功能恢复较好也是一力证。但患者变态反应的临床表现却并不典型，皮疹、发热和关节痛等症状少见，无一例患者具备“发热、皮疹和嗜细胞增多”三联征，甚至无一例患者血嗜酸细胞增高，仅1例患者尿嗜细胞和白细胞增多。因此临床上不能根据临床无过敏的表现来除外AIN。

肉眼血尿发生率高 相对于只有1例患者出现尿嗜细胞和白细胞增多，本组2/3以上的患者在病程中都有肉眼血尿，提示克林霉素导致肉眼血尿的机制可能有其特殊性。克林霉素的主要排泄途径是肝胆系统，10%经尿液排出。尿液中药物浓度过高可导致药物沉淀在肾小管内，阻塞并损伤肾小管，引起肾小管损伤。本组中4例患者在肾小管腔内可见结晶物，1例患者见到间质出血亦可成为佐证。

急性肾损伤程度重 本组患者均无超剂量用药情况，在用药后很快(中位时间为1d)出现严重的全身症状和肾脏损害，90%以上患者都达到AKI 3期诊断标准，肾小管功能损伤严重，少尿和无尿的患者比例高，70%以上患者需行肾脏替代治疗。虽然近期随访肾脏的预后较好，但其对患者远期预后的影响需要进一步随访观察。

根据上述特点，我们推测克林霉素导致AKI的发病机制可能与药物特异性抗原刺激患者体内致敏淋巴细胞转化、引起AIN有关，及其药物在肾小管内形成结晶和肾小管阻塞有关。此外，我国报道与克林霉素相关的ADR和肾脏损害发生率明显高于国外药典及文献报道，可能与制剂的杂质限度及其降解产物对制剂安全性有关。我国盐酸克林霉素杂质限度为低于8%;而美国则为低于6%。Mazur等［16］报道克林霉素相关皮肤红斑的发生率已从上世纪70年代的10%［17］，降至上世纪末的0.4%以下，故认为与克林霉素相关的超敏反应非常罕见，其原因为药剂质量明显改进。但回顾我国文献，却发现近年来克林霉素相关AKI却有上升趋势。为此，2009年国家食品药品监督管理局发布的《克林霉素注射剂安全性评价报告》显示，该药的不良反应问题较为严重，呼吁尽快修改该药的说明书，增加不良反应警示内容，特别是肝肾功能异常、血液系统过敏等不良反应。

总之，发作性肉眼血尿和少尿性AKI为克林霉素导致肾脏损害的突出临床表现，罕见发热、皮疹及嗜酸细胞增多等以往认为常见的临床表现，肾小管功能损伤明显，淋巴细胞转化试验阳性率达81.25%。多数患者肾活检组织学诊断AIN。虽然70%患者需要肾脏替代治疗，但近期肾功能恢复良好，其对远期预后的影响尚有待长期随访观察。

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