肾移植术后早期肺部感染的预示及其预防策略

王祥慧

肾脏移植后早期(本文界定为移植后6月内)感染，尤其是严重的肺部感染是现阶段中国肾移植受者移植后第1年内死亡的首要原因，是影响肾移植获得成功的关键环节。无可否认，免疫抑制剂的应用是移植受者发生肺部感染的重要原因。在临床移植免疫耐受终极目标远未能达到之前，抗急性排斥(AR)用药不可避免。然而，从肾移植开始起所有应用的免疫抑制剂、抗体都单一的指向免疫抑制，不断削弱自身免疫防御机制，药物“治疗窗”的设定提供了免疫抑制剂应用“度”的控制，但远远不够。临床实践中控制AR过度而感染风险估计不足并非少见。结合国外文献及我们的临床总结，肾移植后6月内AR 10% ～15%是可接受范围，严重肺部感染率应控制在＜5%或更低。肾移植后早期既能控制AR又避免严重感染，这不仅要有严格的科学态度，同时需要精湛的医疗技术去个体化应对并取得实效。

移植后早期肺部感染的发生因素复杂，涉及供体、受者及暴露的环境，其中患者净免疫抑制状态至关重要，应如何调控及预示，以及预防的重要环节为何?是本文重点叙述内容。

最常见且最严重的感染

肾移植后早期创口感染、尿路感染、移植肾周感染并不多见，多为局部因素或特殊原因，且容易处理，通常预后良好。多瘤病毒(BKV)感染，尤其是BKV相关肾病(BKVN)并不多见，虽“隐匿”不易被识别，但起病并不凶险。肝炎病毒感染需要一定时间，尤其是乙型肝炎病毒感染相对容易防治。肾移植受者肺“环境”特殊，成为各种病原体及毒素、细胞因子极易“攻击”的靶器官，因而肾移植后早期最常见且严重的感染是肺部感染，其发病凶险，多见的病原体是细菌、病毒及真菌等，常常混合存在，不同地区肺部感染常见病原体会有不同。但强效免疫抑制剂应用，细胞免疫机制削弱，是移植受者共性问题，因而巨细胞病毒(CMV)激活感染在移植受者中常见，可影响肾移植预后，不应忽视。

重要的三个“风险时间窗”

AR高发时间窗在移植后3月内，肺部感染高危时间窗以及移植后早期感染致死的“死亡窗”平均在肾移植后3月左右(肾移植后2～5月)，具备“三个时间窗”的风险概念很重要，有益于移植后早期合理免疫调控，平衡排斥－感染风险。由于移植后早期多种免疫抑制剂的大剂量应用并快速累积，多环节免疫应答通路抑制、患者自身抗感染免疫机制不断削弱、耗竭，逐渐达到足以引发一次严重感染的机会;这一过程平均所需的时间就是3月左右。移植后早期免疫抑制剂应用剂量［尤其是皮质类固醇、霉酚酸酯(MMF)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)疗程总剂量］愈大、种类愈多、持续时间愈长，肺部感染发生时间将愈前移。

使肺部感染时间窗前移因素:(1)兔抗胸腺细胞球蛋白(rATG)强于抗CD25单抗;(2)rATG(总剂量):5 mg/kg以上强于3 mg/kg以下;(3)他克莫司(TAC)+MMF+泼尼松(Pred)组合强于环孢素A(CsA)+MMF+Pred;(4)移植1月后:继续应用MMF 1.0g 2次/d强于MMF 0.75g 2次/d;皮质激素＞20 mg/d强于5～10 mg/d;(5)无更昔洛韦预防性应用;(6)移植后3月内曾发生AR“激素冲击”或加用抗体治疗。

上述“高危因素”如高度聚集，且不采取强有效预防处理，移植后早期严重肺部感染的发生将不可避免。

调整策略将防线前移:肺部感染的预示及预防重点

肾移植受者严重肺部感染一旦发生，住院时间延长，死亡率急剧增高(35% ～74%)，治疗费用成倍增加。因而需要调整思路，治疗是被动之举，主动预防更有效益。预防的重要环节在哪里?有无重要预示指标?临床事实显示:所有肺部感染患者在发病前都有先兆及预示，问题是我们是否敏锐的识别或捕捉到这些信息。

肺部感染的重要预示指标:动态检测、及时发现、及时干预 (1)血清 IgG＜750 mg/dl。(2)CD4+细胞绝对计数＜250/μl，并呈现进行性下降，CD4+/CD8+＜1，并继续下降。(3)ImmuKnow检测外周血CD4+T细胞内三磷酸腺苷(ATP)含量＜160 μg/L。(4)外周血中性粒细胞绝对计数持续升高或低于正常值(病毒感染预示)。(5)CMV－DNA拷贝数动态监测升高，显示异常［国际疱疹病毒协会(IHA)推荐用CMV－DNA拷贝数(全血更佳)早期发现CMV激活及复制］。(6)动态监测C反应蛋白(CRP)显示持续升高。(7)外周血 1，3－β－D 葡聚糖试验连续2次检测异常。

哪些肾移植受者更需要严密监视

移植受者净免疫抑制状态评估处于低水平

(1)有清除性抗体诱导史(如ATG类)、发生过AR、应用大剂量激素冲击及ATG等抗体治疗史。(2)免疫抑制累积程度估算提示过度:移植后1月Pred＞20 mg/d;ATG累积总量＞5 mg/kg;移植后3月内主要免疫抑制剂血药浓度或药时曲线下面积(AUC)多次检测结果超越参考值上限，包括CsA:C0＞400 ng/ml，C2＞1 600 ng/ml;TAC ＞15 ng/ml;西罗莫司(SRL)＞12 ng/ml;MMF:MPA－AUC0～12＞ 60 ng·h/ml(估算值)。

移植受者暴露环境不良 (1)移植前3月内有过严重感染史。(2)移植后住院时间过长，广谱抗生素应用＞2周。(3)输血次数、输血量增加与感染风险增加相关。(4)居住环境潮湿、不通风或居住于建筑工地附近;有宠物、家禽接触病原体交叉感染史。(5)与家庭、社区感染人群密切接触等。

其他高危患者 移植肾功能延迟恢复、再次肾移植及糖尿病患者等。

重点预防

免疫抑制剂下调 当感染预示指标与高危因素都给予强烈提示时，需要重新评估患者的免疫抑制应用。在无AR证据时适当下调用量，首选是皮质激素及霉酚酸(MPA)或抗增生类细胞毒药物，所有免疫抑制药物浓度应不超过治疗窗水平。

修复机体抗感染免疫机制 所有免疫抑制剂都削弱自身免疫防御机制，有时即使免疫抑制剂适当下调，但修复患者抗感染免疫机制尚需时日。如患者血清IgG持续处于低值有随时发生严重肺部感染的危险，而患者同时有AR“免疫高危”风险不宜下调免疫抑制，目前可有更多处理手段来控制AR同时修复抗感染免疫机制;静脉注射免疫球蛋白(IVIg)应用是最好选择。我们移植中心一组干预性研究数据显示，当血清IgG＜750 mg/dl，IVIg 5～10 g/d，7～14d，6月内肺部感染发生率显著下降:1/49(2.04%，干预组)vs 18/39(46.2%，未干预组)。肾移植后早期血清IgG低于正常，持续下降是预示肺部感染的独立危险因素，提示患者自身细胞免疫及体液免疫均受到严重抑制，应及时干预。

CMV感染预防 CMV感染“创造”了真菌等多种病原体感染的微环境，在移植后早期阶段CMV感染预防尤其重要。第2次肾移植、应用ATG患者、移植后早期发生AR“冲击治疗”者等，预防性应用更昔洛韦/更昔洛韦钠/缬更昔洛韦，更为安全，可选择持续3月的口服应用或静脉用药250 mg 1次/d(2～4周)，再根据 CMV－DNA结果调整口服维持用药。

其他病原体预防 结合病史实验室检查适时对细菌、真菌、卡氏肺囊虫肺炎预防用药。