新型AMPA受体非竞争性拮抗剂的合成*

李 磊, 王军军, 葛 敏

(南京工业大学 生物与制药工程学院 材料化学工程国家重点实验室,江苏 南京 210009)

机体的神经损伤以及异常都与体内AMPA受体的过量激活有直接联系[1],AMPA受体非竞争性抑制剂[2]可以防止AMPA受体过度激活而导致的各种神经性病变，尤其在抗癫痫药物中，有很好的应用前景。其中GYKI 53405已经被礼来制药公司作为LY 300164选入候选药物，并且已经进入临床Ⅱ期研究阶段[2]。

关于新型AMPA受体非竞争性拮抗剂1-(3-氯苯基)-7,8-二甲氧基-3,5-二氢-2,3-苯并二氮杂卓-4-酮(1)的合成方法[3，4]鲜有报道。本文改进合成1的文献方法[4]，以3,4-二甲氧基苯乙酸(2)和间氯苯甲酸为原料，经过3步反应合成了1(Scheme 1),其结构经1H NMR和MS表征。

改进方法避免了使用毒性较大的SnCl4,用正丁醇代替乙醇作溶剂，反应条件温和，总收率(36.9%)较文献值(27.4%[4])明显提高。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker DRX300/500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；API2000型LC/MS/MS液相色谱-质谱联用仪。

所用试剂均为化学纯。

1．2 合成

(1) 3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯(3)的合成[5]

在三颈瓶中加入220.0 g(102 mmol)的无水甲醇(204 mL)溶液，冰浴冷却，搅拌下滴加氯化亚砜11.98 mL(5 min),滴毕，回流反应约4 h[TLC跟踪，展开剂：A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=2∶3]。于35 ℃旋干溶剂，残余物用CH2Cl2(150 mL)溶解，依次用水(2×50 mL),饱和NaHCO3溶液(2×50 mL)，饱和NaCl溶液(50 mL)洗涤,无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂得黄色油状液体319.1 g,产率88%;1H NMRδ: 6.51～6.54(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.54(s, 2H)。

(2) 6-(3-氯苯甲酰基)-3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯(4)的合成[6]

将312.7 g(61 mmol),间氯苯甲酸16.9 g(121 mmol)放入梨形瓶中经甲苯带干，转移至三颈瓶中，加入1,2-二氯乙烷303 mL, P2O586.1 g(607 mmol),搅拌下于室温反应(TLC跟踪，展开剂：A=3∶17)。倒入冰水(300 mL)中淬灭10 min，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%NaOH溶液(2×50 mL)，饱和NaCl溶液(2×50 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，残余物经柱层析(洗脱剂:A=3∶17)分离得淡黄色固体410.2 g,产率60%;1H NMRδ: 7.26～7.73(m, 4H), 6.90(s,1H), 6.85(s,1H), 3.96(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.83(s, 2H), 3.62(s, 3H)。

(3) 1的合成[7]

在单颈瓶中加入4 11.9 g(34 mmol),正丁醇170 mL,水合肼8.37 mL, 6 mol·L-1盐酸8.53 mL,氮气保护下回流反应24 h(TLC跟踪,洗脱剂:A=1∶1))。冷却至室温，用2 mol·L-1盐酸调至弱酸性，搅拌5 min;抽滤，滤饼经H2O(10 mL)冲洗后在EtOH(30 mL)中回流1 h;冷却至室温，抽滤，滤饼用EtOH(10 mL)冲洗、干燥得淡黄色粉末1 8.4 g,产率75%;1H NMRδ: 8.43(s, 1H), 7.26～7.67(m, 4H), 6.85(s, 1H), 6.63(s, 1H), 4.11(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.64(s, 2H)。

2 结果与讨论

合成3和4都必须无水操作，以免影响产率;合成1时，水合肼用量5 eq.，正丁醇作溶剂，反应时间大于24 h，产率最高。后处理在EtOH中回流之步骤不可省略，否则会影响纯度。

[1] Alba Chimirri, Giovambattista. 1-Aryl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones:Novel AMPA Receptor Antagonists[J].J Med Chem,1997,40(8):1258-1269.

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[3] Francesca Bevacqua, Andrea Basso. Solid-phase Friedel-Crafts acylation on polystyrene resins-synthesis of antiepiletic 1-aryl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones[J].Tetrahedron Letters,2001,42(43):7683-7685.

[4] Bourguignon, Jean-Jacques. Preparation of benzodiazepinones as cyclic nucleotide phosph-odiesterase(particularly PDE4) inhibiors useful as antiinflammatories[P].WO 2 002 098 865,2002.

[5] Stearman, Wilonson. Conjugate addition-dipolar cyclo addition cascade for the synthesis of benzo[a]quinolizine and Indolo[a]quinolizine scaffolds:Application to the total synthesis of yohimbenone[J].Journal of Organic Chemistry,2009,74(9):3491-3499.

[6] Nicola Micale, Simona Colleoni. Structure-activity stu dy of 2,3-benzodiazepin-4-ones noncompetitive AMPAR antagonists: Identification of the 1-(4-amino-3-methypenyl)-3,5-dihydro-7,8-ethylenedioxy-4H-2,3-benzodiazepin-4-one as neuroprotective agent[J].Bio Med Chem,2008,16(5):2200-2211.

[7] Bernd Elger, Matthias Schneider. Optimized syntheisi of AMPA receptor antagonist ZK 187638 and neurobehavioral activity in a mouse model of neuronal ceroid lipofuscinosis[J].Chem Med Chem,2006,1(11):1142-1148.