某市肾综合征出血热疫苗免疫效果评价

◆蔡正华 于立芬 李 倩 李琴丽 王 戬

蔡正华 于立芬* 李 倩 李琴丽 王 戬

西安市疾病预防控制中心 陕西 西安 710054

肾综合征出血热(HFRS) 是由汉坦病毒属引起的自然疫源性疾病，目前已知汉坦病毒有8 种血清型，在我国主要以汉滩型(Ⅰ型) 和汉城型(Ⅱ型) 为主。我国为出血热高危流行区，涉及26 个省、市、自治区，约占全球发病总数的80%以上［1］。近年监测数据和血清学分析表明，疫区发展的趋势由单一型向Ⅰ型或Ⅱ型为主的混合型疫区发展［2］。大量的现场流行病学研究已证实双价出血热疫苗的安全性、血清学效果和预防效果。因此，以疫苗接种为主的综合防治措施已经成为我国控制HFRS 的首选措施。本文旨在评价大规模接种肾综合征出血热疫苗的防病效果，同时为制定科学的疫苗免疫策略提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取西安市HFRS 高发区县(长安区、户县、周至县) 16 ～60 岁人群(禁忌症者除外) 作为疫苗接种对象。

1.2 疫苗接种

由杭州天元生物药业公司生产双价纯化灭活疫苗。采用2 针基础免疫，免疫程序为0、14，6 个月～1年加强免疫1 针次。

1.3 疫苗接种后抗体水平监测

在免疫接种前和基础免疫完成后30 天各采集静脉血3 ～5 ml，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清IgG 抗体，试剂盒为纯化的重组汉坦病毒核蛋白抗原预包被酶标板。 ＞1: 100 有诊断参考意义，阳性结果表明曾感染汉坦病毒。

1.4 病例判定和分型

对基础免疫完成30 天后发病患者依据国标(GB/15996 －1995) 判定和分型; 辖区内发病患者均进行核实诊断，并检测EHFIgM抗体。

1.5 分析方法

在年龄、性别、职业、环境因素、疫源地等因素相同条件下，采用Possion 分布法对未接种和接种疫苗人群发病率进行比较，计算其疫苗保护率，评价疫苗的预防效果。

2 结果与分析

2.1 高发区县发病概况和疫区特征

鼠间和人间发病特征和趋势表明: 西安市为以姬鼠型为主的混合型疫区。2005 ～2010 年西安市报告HFRS 病例52 443 例，死亡60 例，发病 率 在6. 87 ～19. 46/10万之间。其中，出血热高发区县(周至县、户县、长安区) 3 454 例，占全市发病的65. 88% (3 454/5 243) ，可作为HFRS 疫苗接种观察现场。见表1。

表1 2005 ～2010 年西安市出血热高发区县发病构成

2.2 疫苗接种和发病情况

2005 ～2010 年西安市出血热高发区县以自然村为单位疫苗全程累计接种656 739 人，累计接种率为46. 61%［656 739/(656 739 +752 366) ］。同一自然村的人群每年遵循知情同意自愿接种原则，随机将受种者分为接种组和未接种组，因而两组在发病水平、疫源地类型、疫点特征、防鼠灭鼠干预力度、地形、水系、气候、土壤、植被等方面都均衡可比。通过6 年追踪观察，接种组和未接种组共累计发生HFRS 病例3 090 例，死亡60 例。其中，接种组发生60 例，6 年间发病率在2. 17 ～3. 60/10 万 之 间，无死亡病例; 未接种组发生3 030 例，发病率在27. 43 ～140. 76/10 万之间，6 年死亡60 例; 比较每年两组人群发病率均有统计学差异(P＜0.01) ，未接种组高于接种组。疫苗保护率在88.52 ～98. 05% 之间。见表2。

表2 2005 ～2010 年西安市出血热高发区县人群疫苗接种组与对照组发病比较

2.3 接种疫苗组发病患者疫苗接种情况

通过6 年跟踪HFRS 患者流行病学调查显示，按程序接种出血热疫苗后发病60 例。其中，完成基础免疫接种30 天后发病53 例，构成比为88.33%(53/60) ; 完成全程免疫30 天后发病7 例，构成比为11.67%(7/60) 。

2.4 3 090 例HFRS 患者临床分型比较

对2005 ～2010 年周至 县、户县、长安区3 090 例HFRS 患者临床表现及分型调查显示，60 例接种出血热疫苗发病的患者中，轻型病例占85. 00% (51/60) ，中 型 病 例 占15.00%(15/60) ，无一例重型和危重型患者。3 030 例接种出血热疫苗发病的患者中，轻型病例占16.24%(492/3 030) ，中型病例占44.69% (1 354/3 030) ，重型病例占24.62%(746/3 030) ，危重型病例占14.45%(438/3 030) ，死亡60例，病死 率 为1. 98% (60/3 030) 。接种疫苗发病临床分型与未接种疫苗发病有明显差异，接种疫苗发病均为轻型或中型患者，病情明显轻于未接种疫苗发病(P＜0. 01) 。见表3 。

表3 2005 ～2010 年西安市出血热高发区县3 090 患者临床表现和分型

2.5 隐性感染和抗体阳转率

2005 ～2006 年对周至县、户县、长安区16 ～60 岁人群HFRS隐性感染和疫苗接种后抗体阳转率调查，共采集640 份血液标本(男223 份，女417 份) 。隐性感染率为3.28% ; 采用酶联免疫吸附试验(ELISA) 检测血清IgG 抗体，基础免疫后30 天疫苗抗体阳转率为54.84%，见表4。

表4 2005 ～2006 年高发区县出血热隐性感染和基础免疫后30 天抗体水平调查情况

3 讨论

HFRS 是以鼠类为主要传染途径的自然疫源性疾病，鼠密度、宿主动物病毒感染率以及与人群接触机会的不同，均能影响该病传播。疫苗是否具有良好的免疫保护，首先要看动物或人体接种后是否产生中和抗体，这一点已经在国际上达成共识［3］，我国科研决策机构也有相应的规定［4］。我国在“八五”和“九五”国家攻关课题研究中，已证实双价疫苗保护效果大于95% 。目前已证明，HFRS 病毒的G1 和G2 糖蛋白是产生中和抗体的抗原成份，中和抗体是疫苗免疫后的保护性抗体，是衡量HFRS 疫苗是否有效的重要指标［5］。双价纯化出血热疫苗对出血热有良好的免疫效果，相关文献报道其接种 后 的 平 均 保 护 率 达 97.26%［6］。2005 ～2010 年 西 安 市高发区县双价纯化出血热疫苗平均保护率为94. 67% 。这揭示了西安市高发区县大规模接种HFRS 疫苗防病的效果，为西安市以16 岁为阻断年龄段开展疫苗接种提供了科学依据。

通过分析3 090 例HFRS 患者临床表现和分型可以得出看出，接种疫苗发病临床分型与未接种疫苗发病有明显差异，接种疫苗发病均为轻型或中型患者，病情明显比未接种疫苗发病要轻。另外，接种过出血热疫苗发病患者，临床表现症状不明显，皮肤出血点、瘀点、瘀斑酒醉貌和肾区叩击痛出现少，但球结膜水肿、蛋白尿、血小板减少表现与未接种发病患者表现无差异。所有接种过HFRS 疫苗发病患者均无典型的五期经过，跨期率高，预后良好，无死亡病例。

有关双价出血热疫苗安全性和免疫学效果观察与所报道的结论基本相同，基础免疫完成后中和抗体阳转率均在89. 00% 以上，荧光 抗 体 阳 转 率 均 在87. 00% 以上［7］。双价出血热疫苗既有良好的免疫应答反应又有良好的免疫回忆反应［7］，这些研究为制定科学合理的疫苗免疫方法提供了理论依据。2005 ～2006 西安市调查16～60 岁人群HFRS 隐性感染和疫苗接种后抗体阳转率，采用酶联免疫吸附试验(ELISA) 检测血清IgG抗体，隐性感染率为3. 28% ，疫苗抗体阳转率为54. 84% 。疫苗抗体阳转率低是否与检测试剂有关，亦未能从血清学水平评价其免疫学保护效果，在今后研究中尚需进一步完善。

［1]陈化新. 肾综合征出血热监测及疫苗免疫策略研究［J］. 中国媒介生物学及控制杂志，1997，8(2) :3 －9.

［2]俞永新，安 祺，姚智慧，等. 用空斑减少中和试验比较流行性出血热不同病毒株的抗原性［J］. 中华微生物学和免疫学杂志，1991，11(3) :162 －164.

［3]Schmaljohn C S，Dalrymple J M.Hantaviruses，Encyclopeolia of Virology，vol.2，(Edited by R. G. webster and A.Granoff) . 544［Z］.

［4]卫生部新药审评委员会. 中国生物制品规程一部“通则”［M］. 北京: 北京人口出版社，1995.3 －23.

［5]董关木，安 琪，朱智勇，等，原代杀鼠肾细胞流行性出血热双价疫苗临床观察与免疫学效果研究［J］. 中华微生物学和免疫学杂志，1998，18(18) : 132 －134.

［6]孙怀玉，魏战臻，刘 刚，等. 肾综合征出血热疫苗防病效果评价［J］. 中华媒介生物学及控制杂志，2005，16(4) :297 －299.

［7]邢玉芳，李德新，王世文. 肾综合征出血热疫苗研究进展及免疫效果评价［J］. 中华实验和临床病毒学杂志，2008，2(22) :1.