普拉克索联合美多巴治疗老年中晚期帕金森病的临床研究

黄东明 覃少东 杨华丹

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种常见的神经系统疾病，多发生于老年人，是由于脑内黑质多巴胺能神经元丢失引起多巴胺缺乏所致。多巴胺受体激动剂作为在PD的功能失代偿初期的首选单药治疗，以及随着疾病的进展和药物治疗时间增长，出现左旋多巴疗效减退、运动波动或异动时的添加治疗药物。目前国内对普拉克索联合美多巴治疗老年中晚期PD研究少，本文对86例老年中晚期PD患者，进行普拉克索与吡贝地尔随机对照临床试验，进一步评估普拉克索联合美多巴治疗老年中晚期PD患者的疗效及安全性。现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选择我院2008年1月至2010年11月住院或门诊治疗的中晚期PD患者86例，随机分为普拉克索组43例，男26例，女17例，年龄60～85岁，平均(74±11)岁，应用左旋多巴治疗2～8年，平均(5.25±2.82)年;吡贝地尔组43例，男25例，女18例，年龄60～84岁，平均(72±12)岁，应用左旋多巴治疗2～9年，平均(5.55±3.43)年。2组均有症状波动、异动症的表现，2组在病程、年龄、性别比方面差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.1.1 入选标准:年龄60～85岁的男性或女性;根据英国脑库临床诊断标准确诊为原发性PD;“开”期的Hoehn-Yahr分级为Ⅲ～V级;患者接受左旋多巴加外周脱羧酶抑制剂或其他抗PD药物(非多巴胺受体激动剂)治疗，已达剂量稳定至少30 d;人选前出现左旋多巴个体最佳剂量引起的以“剂末现象”或“药效衰退”效应为特点的运动波动至少30 d，并签署患者知情同意书。

1.1.2 排除标准:为症状性PD或帕金森叠加综合征、非创伤性横纹肌溶解症、存在严重的剂量高峰异动症、有体位性低血压、神经安定剂恶性综合征、精神分裂症、病史中曾有脑部立体定向手术、癫发作或有药物滥用的患者;任何具有临床意义的实验室指标异常或患有其他严重的疾病;基线前30 d内接受电休克治疗者;合并使用神经安定剂、胃肠外麦角制剂、可能引起锥体外系不良反应的药物或其他试验药物者。

1.2 治疗方法 普拉克索组在服用美多巴片(美国罗氏制药公司)的基础上(0.25～0.75 g/d)，加用森福罗(盐酸普拉克索片)，起始剂量为0.375mg/d，然后每5～7 d增加一次剂量。如果患者可以耐受，应增加剂量以达到最大疗效。每例患者治疗方案个性化，小剂量开始，逐渐加量，平均用量0.75mg/d，疗程为12周。吡贝地尔组在服用美多巴片的基础上(0.25～0.75 g/d)，加用泰舒达(吡贝地尔片)50～150mg/d，分l～3次服用，疗程为12周，其余辅助治疗2组无差别。

1.3 疗效评定标准

1.3.1 统一帕金森病评定量表(UPDRS)评分:在治疗前和治疗后4、8、12周进行UPDRS评分，包括第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)的日常生活活动能力总评分、第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)的运动检查总评分、第Ⅳ部分(UPDRSⅣ)的治疗并发症总评分。以每次评分与基线期的差值作为症状改善程度的量化指标。

1.3.2 对疗效减退、开关现象、异动症临床疗效:其中疗效减退是指每次用药有效时间缩短，症状随药物浓度发生规律波动;异动症是指表现为舞蹈症或手足徐动样不自主运动、肌强直或肌阵挛，可累及头面部、四肢和躯干，有时表现单调刻板的不自主动作或肌张力障碍;开关现象是指症状在突然缓解(“开”期)与加重(“关”期)间波动，开期常伴异动症。有效率的计算采用以下公式计算，并以百分比表示:有效率=[(治疗前总分－治疗后总分)/治疗前总分]×100%。百分比下降50%以上为显效，2l% ～50%为有效，20%以下为无效[1]。总有效率=[(显效例数 +有效例数)/总例数]×100%。

1.4 安全性评估 主要包括药物不良反应和严重不良反应的监测和记录、心电图、血常规、血生化。

1.5 统计学分析 所有数据均经SPSS 13.0统计软件进行统计分析。入组患者的基线资料进行相应的描述性统计量(连续变量的均值和分类变量的频数分布)的计算。对2组治疗前后的变化进行方差分析。通过χ2检验对2组之间有效患者的百分数进行比较分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组UPDRS评分比较 普拉克索组第4、8、12周UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ评分与基线评分比较有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01);普拉克索组及吡贝地尔组第4、8、12周UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ评分相对基线变化平均值差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗后UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ评分变化(珋，分，n=43)

表1 2组患者治疗后UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ评分变化(珋，分，n=43)

注:与基线比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

项目普拉克索组吡贝地尔组基线 4周 8周 12周 基线 4周 8周 12周UPDRSⅡ 14.01±6.23 11.03±5.40＊＊10.52±5.35＊＊ 9.15±5.81＊＊ 13.96±6.32 11.23±5.82＊＊ 11.0±5.75＊＊ 10.5±5.68＊＊UPDRSⅢ 33.47±13.20 28.06±12.85＊＊25.88±11.30＊＊21.82±13.54＊＊ 33.78±12.90 28.69±13.12＊＊26.75±10.36＊＊20.78±12.67＊＊UPDRSⅣ 0.25±0.45 0.15±0.51 0.13±0.43* 0.10±0.39* 0.23±0.67 0.18±0.45 0.15±0.46 0.12±0.51*

2.2 第12周2组对疗效减退、开关现象、异动症的疗效比较 第12周2组分别治疗疗效减退、开关现象、异动症的总有效率均有统计学差异(P＜0.05)。见表2。

2.3 不良反应及安全性 44例应用盐酸普拉克索治疗的患者中，3例出现头晕，3例恶心，2例嗜睡，2例便秘，均能坚持服药。42例应用吡贝地尔治疗的患者中，3例头晕，3例便秘，2例嗜睡，均能坚持服药。2组治疗后心电图、血常规、血生化和尿检结果均正常，与治疗前无统计学差异(P＞0.05)。

表2 2组第12周对疗效减退、开关现象、异动症的疗效比较(n，%，n=43)

3 讨论

多巴胺受体激动剂作为在PD的功能失代偿初期的首选单药治疗，以及随着疾病的进展和药物治疗时间增长，出现的左旋多巴疗效减退、运动波动或异动时的添加治疗药物。吡贝地尔作为经典的多巴胺受体激动剂，目前仍广泛应用于临床。董丽华等[2]研究左旋多巴制剂和多巴胺受体激动剂治疗中晚期PD均有效，但美多巴组治疗2月与治疗2周比较评分无改善，泰舒达组治疗2月Webster评分和UPDRS运动评分较治疗2周时均有显著改善。但由于其对多巴胺受体的选择性不高，常常出现一系列外周及中枢的不良反应。而普拉克索是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，能有效激动多巴胺D2亚群受体(D2、D3、D4)，其中对D3受体有着最高的亲和力，高于D2、D4受体[3]。在鼠猴的动物模型中，分别显示出其减少运动行为和坚强氟哌啶醇所致的运动障碍[4]。动物实验及临床研究提示普拉克索能对抗PD所致的神经功能障碍[5]。初步研究显示，多巴胺受体激动剂具有神经保护和可能的神经修复作用，可以延缓PD的进程[6-7]。国外有研究显示普拉克索还有抗抑郁作用，更适于PD合并抑郁的治疗[8]。普拉克索与左旋美多巴合用治疗晚期PD能够减少左旋多巴的剂量并改善患者的UPDRS评分。帕金森研究小组[9]对144名非洲、亚洲及西班牙人所做的试验表明，给先前服用稳定剂量左旋多巴的PD患者加用普拉克索，可以明显降低UPDRS评分系统中第Ⅱ(日常生活)及第Ⅲ部分(运动)的评分，且主要是改善运动部分的评分。欧洲的一项多中心的试验，对354例长期应用左旋多巴治疗，曾经历症状波动的晚期PD患者，分别给予加用普拉克索与安慰剂的长达4年的观察发现:普拉克索组UPDRSⅡ及Ⅲ评分改善约30%，改善“关”期平均约2.5 h/d。在使用普拉克索治疗达0.75mg/d时，2组间的差异开始变得明显。此外普拉克索组39.1% 的患者减少了左旋多巴的用量，高于安慰剂组(12.8%)[10]。

目前国内对普拉克索治疗老年中晚期PD的研究少，本研究对普拉克索联合美多巴治疗老年中晚期PD的疗效及安全性进行了探讨。结果普拉克索组第4、8、12周UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ评分与基线比较差异有统计学意义(P＜0.05)，说明其治疗老年中晚期PD患者对改善运动、日常生活活动能力、治疗并发症有效;普拉克索组及吡贝地尔组第4、8、12周UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ评分相对基线变化平均值差异均无统计学意义(P＞0.05)，说明普拉克索改善UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ评分未优于吡贝地尔;第12周普拉克索组与吡贝地尔组对疗效减退、开关现象、异动症的总有效率对比有统计学差异(P＜0.05)，说明普拉克索组治疗疗效减退、开关现象、异动症的疗效优于吡贝地尔。2组不良反应无统计学差异，说明普拉克索组对老年患者是安全的。

普拉克索联合美多巴能改善中晚期老年PD患者UPDRS评分，对疗效减退、开关现象、异动症的疗效优于吡贝地尔，是一种安全性高的多巴胺受体激动剂。

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