β-咔啉肟酯类化合物的合成及其抑菌活性

卢少莹， 张耀谋

(华南农业大学 理学院，广东 广州 510642)

具有较好的抑菌活性或杀虫活性的化合物具有以下结构特点：(1)有一个较大的取代基(如取代苯基)；(2)取代基上有不饱和键。例如,吡嘧磺隆{1-甲基-5-[(4，6-二甲氧基嘧啶)-2-氨基甲酰氨基磺酰基]-4-吡唑甲酸乙酯}具有较好的除草和杀菌活性[1,2]。β-咔啉肟酯类化合物也具有以上两种结构特点。

本文以L-色氨酸(1)和取代苯甲醛(2a,2d和2g)为原料，经Pictet-Spengle环合[3～4]、甲酯氧化脱氢、水解及酰氯化[5]等反应合成了1-取代-β-咔啉-3-酰氯(3a,3d,3g); 借鉴文献[6]方法，3a,3d和3g分别与香草醛肟(4a)，对硝基苯甲醛肟(4b)及3，4，5-三甲氧基苯甲醛肟(4c)反应，合成了9个新型的β-咔啉肟酯类化合物(5a～5i, Scheme 1)，其结构经1H NMR和IR表征。并测定了5a～5i对香蕉炭疽，芒果炭疽和番茄晚疫的抑菌活性。

CompabcdeArC6H5-C6H5-C6H5-4-CF3C6H4-4-CF3C6H4-R13-MeO-4-HOC6H3-4-O2NC6H4-3,4,5-(MeO)3C6H2-3-MeO-4-HOC6H3-4-O2NC6H4-CompfghiR4-CF3C6H4-HHHAr3,4,5-(MeO)3C6H2-3-MeO-4-HOC6H3-4-O2NC6H4-3,4,5-(MeO)3C6H2-

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XT-4型双目显微熔点仪(温度计未经校正)；Varian XL-500型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；ACATAR 360 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片)。

4a(白色针状固体，产率65%)，4b(淡黄色块状固体，产率62%)和4c(白色粉状固体，产率58%)[7，8]按文献方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1)3合成(以3a为例)[9]

在反应瓶中加入1 20.4 g(100 mmol)和冰乙酸100 mL，搅拌下加入苯甲醛(2a)10.6 g(100 mmol)，回流反应2 h(TLC跟踪)。抽滤，滤饼用水洗数次后用乙醇重结晶，真空干燥得白色固体1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶[3，4-b]并吲哚-3-甲酸(A)24.8 g，产率80%。

在单口瓶中加入无水甲醇20 mL，冰水浴冷却，搅拌下缓慢加入二氯亚砜2 mL，搅拌20 min后撤掉冰浴。加入A 5.88 g(20 mmol)，于室温反应过夜(TLC跟踪)。减压蒸除溶剂和过量SOCl2，残留物用水溶解后用饱和NaHCO3溶液调至pH 7左或。抽滤，滤饼干燥后用乙醇重结晶得白色粉状固体1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶[3，4-b]并吲哚-3-甲酸甲酯(B)4.21 g，产率65%。

在单口瓶中加入B 5.72 g(20 mmol)的DMF(20 ml)溶液,冰浴冷却，搅拌下分批加入KMnO41.58 g(10 mmol)，反应2 h(TLC跟踪)；于室温反应过夜；抽滤，滤液减压浓缩至干，残余物用乙醇重结晶得浅黄色粉状固体1-苯基-4，9-二氢-1H-吡啶[3，4-b]并吲哚-3-甲酸甲酯(C)3.56 g，产率62%。

在反应瓶中加入C 6.1 g(20 mmol)和乙醇25 mL，搅拌下加热至回流，加入饱和NaOH溶液至反应液呈碱性，反应1 h。分批滴加HCl至pH 6；冷却、过滤，滤饼干燥得灰色固体1-苯基-β-咔啉-3-甲酰氯(3a),产率65%。

用类似的方法合成淡绿色固体3d(产率58%)和灰白色固体3g(产率60%)。

(2) 5的合成(以5a)为例

在单口瓶中加入4a4.18 g(25 mmol)和二氯甲烷20 mL，冰浴冷却，搅拌下加入1～2滴PEG-600，待其溶解完全后加入新蒸三乙胺2.5 g(25 mmol)；分批加入3a9.18 g(30 mmol)，反应1 h；于室温反应过夜。过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1]纯化得1-苯基-β-咔啉-3-甲酸-(3′-甲氧基-4′-羟基苯甲醛肟)酯(5a)。

用类似的方法合成5b～5i。

5a： 产率62%， m.p．246 ℃～248 ℃；1H NMRδ： 3.83(s, 3H, OCH3)， 5.35(s, 1H, OH)， 6.91～8.12(s, 12H， ArH)， 7.95(s, 1H， ArH)， 8.34(s, 1H， N=CH)， 11.80(bs, 1H， NH)； IRν： 3 427(N-H), 1 670(C=O), 1 490(C=N), 754(苯环) cm-1。

5b： 产率55%， m.p.230 ℃～232 ℃;1H NMRδ： 7.29～8.33(s, 13H, ArH)， 7.88(s, 1H, ArH)， 8.41(s, 1H, N=CH)， 11.56(bs, 1H, NH)； IRν： 3 422(N-H), 1 661(C=O), 1 491(C=N), 1 358(C-N), 754(苯环) cm-1。

5c： 产率60%， m.p.267 ℃～269 ℃;1H NMRδ： 3.83(s, 9H, OCH3)， 7.14～8.22(s, 11H, ArH)， 7.90(s, 1H, ArH)， 8.36(s, 1H, N=CH)， 11.86(bs, 1H, NH); IRν： 3 425(N-H), 1 741(C=O), 1 510(C=N), 1 389(C-N), 743(苯环) cm-1。

5d： 产率45%， m.p.234 ℃～236 ℃;1H NMRδ： 3.88(s, 3H, OCH3)， 5.40(s, 1H, OH)， 7.26～8.17(s, 11H, ArH)， 7.88(s, 1H, ArH)， 8.40(s, 1H, N=CH)， 11.96(bs, 1H, NH); IRν： 3 404(N-H), 1 679(C=O), 1 454(C=N), 1 327(C-N), 737(苯环) cm-1。

5e： 产率52%， m.p.226 ℃～229 ℃;1H NMRδ： 7.12～8.35(s, 13H， ArH)， 7.94(s, 1H， ArH)， 8.38(s, 1H， N=CH), 11.94(bs, 1H， NH); IRν： 3 408(N-H), 1 705(C=O), 1 519(C=N), 1 329(C-N), 738(苯环) cm-1。

5f： 产率58%， m.p.246 ℃～248 ℃;1H NMRδ： 3.90(s, 9H， OCH3)， 7.21～8.34(s, 11H， ArH)， 7.89(s, 1H， ArH)， 8.42(s, 1H， N=CH), 11.94(bs, 1H， NH); IRν： 3 488(N-H), 1 674(C=O), 1 489(C=N), 1 355(C-N), 728(苯环) cm-1。

5g： 产率42%， m.p.216 ℃～218 ℃；1H NMRδ： 3.78(s, 3H, OCH3)， 5.42(s, 1H, OH)， 7.26～7.94(s, 1H, ArH)， 8.45(s, 7H, ArH)， 9.01(s, 1H, ArH)， 8.39(s, 1H， N=CH), 11.91(bs, 1H， NH); IRν： 3 398(N-H), 1 684(C=O), 1 441(C=N), 1 379(C-N), 774(苯环) cm-1； MSm/z: 446, 467, 347, 333, 319, 273, 230, 167。

5h： 产率46%， m.p.230 ℃～232 ℃；1H NMRδ： 7.24～8.85(s, 8H, ArH)， 7.92(s, 1H, ArH)， 8.43(s, 1H, N=CH)， 9.12(s, 1H, ArH)， 11.93(bs, 1H, NH); IRν： 3 407(N-H), 1 637(C=O), 1 452(C=N), 1 355(C-N), 737(苯环) cm-1。

5i： 产率52%， m.p.225 ℃～227 ℃；1H NMRδ： 3.88(s, 9H, OCH3)， 7.18～8.24(s, 6H， ArH)， 7.79(s, 1H， ArH)， 9.08(s, 1H， ArH)， 8.32(s, 1H， N=CH), 11.91(bs, 1H， NH); IRν： 3 399(N-H), 1 655(C=O), 1 443(C=N), 1 403(C-N), 747(苯环) cm-1。

1．3 抑菌活性

采用生长速率法[10，11]测定5对香蕉炭疽、芒果炭疽和番茄晚疫的抑菌活性。

表1 5的抑菌活性*Table 1 Antibacterial activities of 5

*c(5)=100 mg·L-1

将5配成浓度为10 g·mL-1的DMSO溶液，吸取0.5 mL于49.5 mL的PDA培养基(40 ℃～50 ℃)中，充分摇匀得c(5)=100 mg·L-1。分别倒入3个直径为9 cm的灭菌后的培养皿中，每个浓度设3次重复。吸取0.5 mL DMSO于49.5 mL PDA培养基为空白对照。沿培养的新鲜病原菌菌落边缘3 cm～4 cm处打取直径为0.4 cm的菌饼，反向移接到平板中央，置于27 ℃培养箱中培养4 d。用十字交叉法测量菌落直径D(表1)。从表1可见，在c(5)=100 mg·L-1时，5g和5h的抑菌效果最佳，显示出一定的抑菌活性，可以作为候选化合物做进一步的研究。

2 结论

合成了9个新型的β-咔啉肟酯类化合物(5a～5i)。初步生物活性测试结果表明，5g对香蕉炭疽的抑制率达57．58%，说明β-咔啉肟酯类化合物具有一定的抑菌活性，为进一步的研究新型的杀菌剂提供参考。

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