7-硝基-8-羟基喹啉的合成*1

李 鹏, 王 帆, 林紫云, 马 辰, 黄海洪

(中国医学科学院 北京协和医学院 药物研究所,北京 100050)

8-羟基喹啉的硝基衍生物因其独特的化学结构，作为有机合成中间体的应用非常广泛。5-硝基-8-羟基喹啉因具有很强的抗菌活性，已成为治疗尿路感染的药物，对其合成方法的研究[1～3]较多。但7-硝基-8-羟基喹啉(1)的合成方法只在早期文献中有报道，主要有两种：占位法[4，5]是先对8-羟基喹啉(2)的5-位进行磺酸化，然后进行7-位硝化，最后脱除磺酸基。氧化法[6]是将2先进行7-位亚硝化然后氧化成1。比较而言，氧化法的反应步骤少，较占位法有明显优势。

本文先尝试用氧化法进行亚硝化反应，发现主要产物是5-亚硝基-8-羟基喹啉。文献[2，7]方法用氧化法得到的也是5-亚硝基-8-羟基喹啉。因此，本文放弃氧化法，转而尝试占位法的间接硝化方式。文献[4，5]方法对关键中间体5-磺酸基-7-硝基-8-羟基喹啉(3)未报道具体反应条件，也无详细的结构与纯度数据。

为了确认占位法的可行性，本文在文献[4，5]方法的基础上，对硝化与脱磺酸基两步反应条件，尤其是3的合成进行了较为详细的探索,获得了一条反应条件明确、收率高、产品纯度高的合成路线(Scheme 1)：以2为原料，经硝化和脱磺酸基两步反应合成了1，总收率69%，纯度>99%。其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Yanaco MP-500D型熔点仪(温度计未校正);Mercury-300(400)型核磁共振仪(DMSO-d6作溶剂，TMS为内标);Agilent 1100 series LC/MSD trap mass spectrometer型液质联用仪;HPLC测试条件：C18柱，流动相:V(MeOH) ∶V(THF) ∶V(0.02%磷酸缓冲溶液)=26 ∶4 ∶70，流速1 mL·min-1,柱温30 ℃，检测波长290 nm。

副产物4的标准品参照文献[9]方法合成;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在圆底烧瓶中加入15%发烟硫酸50 mL，搅拌下于室温分次加入2 10.0 g(70 mmol)(控制低于50 ℃)，于室温反应15 min[TLC跟踪,展开剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1]。冷却至0 ℃～-5 ℃，搅拌下缓慢滴加浓硝酸14.0 mL(210 mmol),滴毕，立刻倾入冰水(500 mL)中，剧烈搅拌下慢慢析出固体，过滤，滤饼用水(100 mL)洗涤，减压干燥得黄色固体(粗品)16.5 g,纯度94.3%(HPLC,下同)。粗品与2 mol·L-1盐酸(500 mL)混合,回流约15 min，趁热过滤，滤液自然降至室温,静置过夜析晶。过滤，滤饼用水(20 mL)洗涤，减压干燥得黄色针状结晶315.1 g,收率81.3%,纯度99.5%, m.p.>250 ℃(286 ℃[5]);1H NMRδ: 7.96(m, 1H, 3-H), 8.43(s, 1H, 6-H), 9.01(dd,J=4.5 Hz, 1.5 Hz, 1H, 4-H), 9.31(dd,J=8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H, 2-H), 11.66 (brs, 2H);13C NMRδ: 152.2, 147.6, 138.9, 138.7, 132.1, 130.6, 128.1, 124.8, 121.2。

(2)1的合成

在圆底烧瓶中依次加入冰乙酸22.0 g(380 mmol)和浓硫酸4.0 g(40 mmol)，搅拌下于室温加入37.0 g(26 mmol),回流反应12 h[TLC跟踪,展开剂：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=10 ∶1]。减压蒸除大部分溶剂，剩余液倾入冰水(100 mL)中，用氨水调节至pH 5～6，析出固体,过滤,滤饼用水(20 mL)洗涤，减压干燥得黄色固体14.2 g,收率85.0%,纯度99.2%, m.p.170 ℃～171 ℃(165 ℃～166 ℃[5]);1H NMRδ: 7.46(d,J=9.3 Hz, 1H, 5-H), 7.78(m, 1H, 3-H), 8.02(d,J=9.3 Hz, 1H, 6-H), 8.49(dd,J=8.1 Hz, 0.9 Hz, 1H, 4-H), 9.00(dd,J=4.2 Hz, 1.2 Hz, 1H, 2-H);13C NMRδ: 151.8, 150.0, 140.1, 137.7, 133.6, 131.8, 125.5, 122.9, 117.2; HR-MS(ESI-TOF+): Calcd for C9H7N2O3{[M+H]+} 191.045 1, found 191.045 6。

2 结果与讨论

合成1的关键步骤是合成3。合成3的磺化与硝化反应采用一锅法完成，即以2为起始原料与发烟硫酸反应先得到磺化产物5-磺酸基-8-羟基喹啉；不经分离直接采用浓硝酸硝化得到中间体3。在实验过程中，2的磺化反应经TLC跟踪，发现2在发烟硫酸中反应15 min后即可反应完全。在随后的硝化反应中，生成的主要副产物是5,7-二硝基-8-羟基喹啉(4)[9]， 4的生成与发烟硫酸的质量浓度[c(H2SO4)/w%]及浓硝酸用量[r=n(HNO3) ∶n(2)]密切相关。在脱磺酸基反应中，3的纯度对1的纯度影响很大。因此，本文对关键中间体3的合成反应条件及质量控制开展了较详细的研究。

2.1 c(H2SO4)对硝化反应的影响

研究显示，当c(H2SO4)>15%时，反应出现较明显的碳化现象。因此，本文参照文献[4]方法考察了c(H2SO4)对硝化反应的影响,结果见表1。由表1可见，当c(H2SO4)=4%时，4含量14.3%；c(H2SO4)分别为15%和8%时，4含量相对较低，分别为4.9%和6.1%。

表 1 c(H2SO4)对硝化反应的影响*Table 1 Effect of c(H2SO4) on nitration

*反应条件同1.2(1)

2.2 r对硝化反应的影响

c(H2SO4)分别为15%和8%，其余反应条件同1.2(1),考察了r对硝化反应的影响,结果见表2。从表2可以看出，随着r的降低，3含量明显减少，4含量升高，总收率降低。r宜选择3 ∶1。

表 2 r对硝化反应的影响*Table 2 Effect of r on nitration

*r=n(HNO3) ∶n(2),c(H2SO4)=15%(8%),其余反应条件同1.2(1)

表 3 3的纯度对脱磺酸基反应的影响*Table 3 Effect of 3 purity on desulfonation

*反应条件同1.2(2)

2.3 3的纯度对1质量的影响

3的纯度对脱磺酸基反应的影响见表3。由表3可见，即使3的纯度为94.3%，合成1的纯度也仅为89.4%，其中4的含量高达10.6%；而通过精制使3的纯度高于99%，所合成1的纯度也大于99%。其原因可能是由于在硝化反应中生成的4在水中溶解度小，在脱磺酸基反应的后处理中进一步富集所致。因此3精制后再进行后续反应，有利于提高总收率和1的纯度。

3 结论

本文以HPLC法为主要检测手段，对合成关键中间体3的反应条件进行了详细的研究，并考察了中间体3的纯度对合成7-硝基-8-羟基喹啉(1)的收率及纯度的影响，确定了以8-羟基喹啉(2)为起始原料，分别经5-位磺酸化、7-位硝化及最后脱除磺酸基制备1的反应路线和明确的反应条件，即磺化反应采用发烟硫酸的质量浓度为8%～15%；硝化反应采用浓硝酸与2的摩尔比为3 ∶1；脱磺酸基保护时应采用中间体3的精制品。以上反应条件均有利于提高反应的总收率和1的纯度。

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