吉非替尼的合成工艺研究

张道旭 周伟新

吉非替尼的合成工艺研究

张道旭 周伟新

目的 优化吉非替尼合成工艺。方法 以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，经过酯化、缩合、硝化、还原、环合、氯代、氨化、取代等步骤合成吉非替尼。结果 反应总收率约为42.8%，目标产物经过红外光谱、核磁共振氢谱、质谱、元素分析确证结构。结论 本工艺反应条件温和，操作简便，收率高，适用于工业化生产。

吉非替尼;表皮生长因子受体;药物化学;工艺改进

吉非替尼--选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，由阿斯利康公司首先研制，商品名为易瑞沙(IressaTM)，化学名为 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉。其通过阻断酪氨酸激酶信号传导通路抑制肿瘤的生长，从而发挥抗癌作用。主要用于非小细胞肺癌的治疗［1］，于2003年经FDA批准在美国上市，具有广阔的市场前景。

根据文献报道［4］，以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料，经过缩合、硝化、还原、环合、氯代、取代等7步反应制备得到目标产物1，此合成路线副反应少，产品质量易于控制，但用混酸进行硝化时易发生爆炸等危险，利用铁粉还原硝基时会产生大量铁泥，即不易过滤又增加了三废处理的难度，不利于工业化生产。因此，参考文献［2，3，5］重点对硝化和还原两步进行了工艺改进，使新的工艺路线具有反应条件温和、操作简便易行、收率高、纯度好，环境污染小等优点，更加适合工业化生产。具体合成路线见图1。

图1 The synthetic rount of target compound

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪;IFS-55(Bruker公司)红外光谱仪;ACF-300(Bruker公司)核磁共振仪(TMS为内标);Agilent LC/MSD型液质联用(LS-MS);Carlo Erba-1106型自动元素分析仪。

所采用试剂均为化学纯。

1.2 合成

1.2.1 3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2)的合成 将16.7 g(0.1 mol)3-羟基-4-甲氧基苯甲酸(1)，2 ml 98%浓硫酸加入150 ml无水甲醇中，回流反应8 h。蒸去溶剂，得到棕黄色油状物，再加入100 ml氯仿溶解，5%碳酸氢钠洗至pH值至中性，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到淡黄色产物17.8 g，收率98%，m.p.64℃ ～67℃。

［1］Levin M，DcSouza N，Castaner J.Iressa oncolytic EGF receptor tyrosine kinase inhibitor.Drugs Fut，2002，27(4)：339-345.

［2］Kleth HG.Quinazoline derivatives［P］：US 5 770 599，1996.

［3］BRIDGES AJ，ZHOU HR.Tyrosie kinase inh ibito rs.8.An unusually steep structure-activity relationship for analogues of 4-(3-bromoanilino)-6，7-dimethoxy quinazo-line(PD153035)，a potent inhibitor of the epidermal growth factor receptor.J.Med.Chem，1996，39(1)：267-276.

［4］袁立，郝金恒，张勇，等.4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉的合成.中国药物化学杂志，2005，15(1)：39-41.

［5］谢良辉，欧阳贵平.吉非替尼的合成工艺改进.合成化学，201018(4)：523-525.

150056 哈药集团制药六厂(张道旭);鹤矿集团总医院(周伟新)

1.2.2 4-甲氧基-3-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(3)的合成

将 9.1 g(0.05 mol)化合物(2)，11.85 g(0.075 mol)1，3-溴氯丙烷和10.35 g(0.075 mol)无水碳酸钾加入100 ml DMF中，于40℃反应4 h。将反应液加入500Ml水中，再用二氯甲烷40 ml分两次进行萃取，合并有机相、水洗、无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得灰色产物 12.5 g，收率 96.6%，m.p.51℃～54℃。

1.2.3 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(4)的合成 将48 ml 70%浓硝酸(0.72 mol)加入500 ml反应瓶中，升温至45℃ ～50℃，搅拌下缓慢加入12.5 g化合物(3)的醋酸(200 ml)溶液，反应8 h。倒入冰水中，用5%碳酸氢钠水溶液调pH值至7.5～8，过滤、滤饼水洗、干燥，得到黄色产物13.6 g，收率92.8%，m.p.68℃ ～71℃。

1.2.4 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(5)的合成 将13.6 g(0.045 mol)化合物(4)溶于300 ml水中，搅拌下加入26.6 g(0.15 mol)硫代硫酸钠，升温至50℃反应3 h后再升温至70℃，3 h内缓慢滴加68 ml 25%盐酸。反应毕，降至0℃，用50%氢氧化钠水溶液调pH值至10，再倒入100 ml二氯甲烷中，分相，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到灰白色产物 11.7 g，收率95.1%，m.p.82℃ ～85℃。

1.2.5 7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(6)的合成 将14.2 g(0.05 mol)化合物(5)和8.1 g(0.075 mol)醋酸甲脒加入150 ml无水乙醇中，回流反应16 h。反应液降至室温，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗，干燥，得白色产物12.8 g，收率92.0%，m.p.212℃ ～214℃。

1.2.6 4-氯-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(7)的合成

将13.4 g(0.05 mol)化合物(6)和4 ml DMP加入到150 ml二氯亚砜中，升温至回流反应4 h。降至室温，蒸去溶剂，得到黄色油状物，搅拌下加入200 ml冰水中，过滤，水洗滤饼至中性，干燥，得黄色产物 12.6 g，收率 88.1%，m.p.205℃～208℃。

1.2.7 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(8)的合成-将14.4 g(0.05 mol)化合物(7)和8.8 g(0.06 mol)3-氯-4-氟苯胺加入到250 ml异丙醇中，升温至45～50℃反应4 h。降至室温，过滤，滤饼用少量异丙醇洗，干燥，得浅黄色产物 17.0 g，收率85.7%，m.p.225 ～228℃。

1.2.8 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-［3-(4-吗啉基) 丙氧基］喹唑啉(9)的合成 将10 g(0.025 mol)化合物(8)，4.2 g(0.03 mol)无水碳酸钾和3.0 g碘化钾加入到100 ml DMF中，搅拌0.5 h，再滴加2.6 g(0.03 mol)吗啉的DMF混合溶液(25 ml)，升温至75℃反应5 h。将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷(50 ml*2)萃取，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得淡黄色产物9.0 g，收率73.7%，m.p.118℃ ～119℃(文献［2］m.p.119 ～ 120℃)。IR(KBr)υ(cm-1)：3445，3015，1625，1450，1475，950，825，770;1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.86(1H，s，N-H)，8.64(1H，d，Ar-H)，8.25(1H，m，Ar-H)，7.90(1H，m，Ar-H)，7.82(1H，s，Ar-H)，7.26(1H，t，Ar-H)，7.11(1H，s，Ar-H)，4.21(2H，t)，4.01(3H，s，OCH3)，3.61(4H，t)，2.48(2H，m)，2.47(4H，s)，1.96(2H，m);MS m/z 447.2［M+1］(C22H24ClFN4O3)理论值(%)：C 59.17，H 5.40，N 12.55; 测定值(%)：C 60.23，H 5.34，N 12.60。