范志刚 林焕新 贺启华 马 军 张淑莲 景文江
COX-2是前列腺素生物合成过程中的一个重要限速酶。近年来研究表明,COX-2不仅是炎症反应的中心环节,COX-2基因表达的蛋白更被认为是1种原癌蛋白,其在多种人类肿瘤的发生与发展中起着重要的促进作用。已有体外实验证实,COX-2选择性抑制剂能诱导多种肿瘤细胞凋亡、抑制其生长。我们前瞻性对比研究塞来昔布术前同期放化疗治疗直肠癌的近期有效,治疗期间未见明显不良反应。
收集2O08年2月~2010年3月中山大学肿瘤医院收治的直肠癌患者65例。术后病理检查诊断为腺癌,高分化16例、中分化29例、低分化20例,切缘组织检查阴性,清扫淋巴结阳性。同期放化疗组30例,男性17例,女性13例;年龄35~72岁,平均58.5岁;联合塞来昔布组35例:男性22例,女性13例;年龄34~75岁,平均56.7岁。两组患者资料差异无统计学意义(P >0.05)。
1.2.1 术前同期放化疗 两组患者术前口服希罗达(Xeloda),分早晚2次餐后服用,每天1 250 mg/m2,连续服用14天为1个疗程,休息7 d后再服用1个疗程。放疗选择在口服化疗药物次日开始;采用三维适形照射,放射总剂量46 Gy,约4.6周完成。另联合赛来西布组服用塞来昔布0.1 g,每天2次,持续服用。放化疗结束后3~4周行直肠指诊、盆腔CT扫描及直肠腔内超声检查,并对治疗效果进行评价,重新进行病理分期,确定手术方案。
1.2.2 疗效评价 参照UICC结直肠癌TNM分期标准,根据术后病理情况对两组手术患者进行分期,并总结两组病例辅助治疗后手术切除率、术后病理消退情况、保肛率等。
治疗期间生活质量评估包括疼痛情况、饮食情况、睡眠及社会生活等,分为优、良、中、差4级。优:无明显疼痛,饮食、睡眠基本正常,可正常工作或进行社交。良:偶感腹部隐痛不适,食欲减退,睡眠差,可进行日常家务活动。中:腹部长期疼痛不适,但可以耐受,食欲下降,消瘦,睡眠较差,无法进行体力活动,但日常生活尚可自理。差:腹部疼痛较剧烈,需用药物缓解,饮食情况差,消瘦明显或呈恶病质,睡眠差,需服用安眠药,需长期卧床休息。
术后病理消退情况按林震琼氏组织学分级标准评定[1]:Ⅰ级,肉眼及镜下均未见肿瘤组织或肿瘤消失,可见纤维组织增生,即组织学完全缓解(HCR);Ⅱ级,肉眼未见肿瘤,镜下可见肿瘤组织残留;Ⅲ级,肿瘤体积较小,边界清楚,明显坏死、变性伴纤维化,但仍有活跃生长的癌细胞;Ⅳ级,肿瘤明显浸润,细胞增生活跃,形态与未经化疗者相似,或仅见轻度坏死。以Ⅰ~Ⅱ级为化疗有效。
应用SPSS15统计软件包进行统计处理,行卡方检验或秩和检验,P<0.05为差异有统计学意义。
同期放化疗组中23例行手术,12例行保肛手术,保肛率为52.2%(12/23),7例继续选择保守治疗,生活质量改善率为46.6%(14/30);联合组中31例行手术,25例行保肛手术,保肛率80.6%(25/31),4例继续选择保守治疗,生活质量改善率68.6%(24/35);两组治疗期间不良反应无显著性差异。两组患者的生活质量及术后病理消退情况见表1。
表1 两组患者生活质量与术后病理消退情况比较
在欧美国家,以5-氟尿嘧啶(5-Fu)为基础的术前同期放化疗已成为Ⅱ、Ⅲ期直肠癌的标准治疗。较术后放化疗有降期、提高手术切除率和保肛作用等优点,因此,2005年NCCN结直肠癌治疗指南建议对T3、T4期直肠癌行术前同期放化疗。术前同期放化疗经过大量的临床试验证明是可行的,可以增加病理的PCR,提高保肛率,并且以5-Fu为基础的同期化疗可以显著提高局部控制率和远期生存率[2]。Xeloda是第3代5-Fu类药物,本身无细胞毒性,但具有高度靶向治疗肿瘤作用。在肿瘤组织中通过TP转化成5-Fu。5-Fu能够插入肿瘤组织DNA链中,干扰其复制或修复,同时5-Fu化疗药物可以增强放射治疗的敏感性,使其疗效显著提高[3]。
COX参与维持机体各种生理和病理过程,COX-1是1种结构酶,他催化产生的PG参与机体正常生理过程和保护功能,COX-2被认为[4]是诱导型酶,只有在病理情况下才表达,包括炎症、缺氧、损伤、修复及肿瘤的生长和转移许多癌前病变和恶性肿瘤均有COX-2基因扩增和蛋白的高表达。Wu等[5]撰文指出COX-2基因表达的蛋白被认为是1种原癌蛋白,COX-2在多种人类肿瘤的发生与发展中起着重要作用;塞来昔布是选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,已被FDA批准用于结直肠癌高危人群的预防中。新近研究还发现,塞来昔布可通过抑制sp1转录因子活性较少血管内皮生长因子表达等机制,抑制肿瘤血管生成以发挥抗肿瘤活性。COX-2作为结直肠癌新的靶点[6],其表达调控与JAK/STAT-3信号途径密切相关,阻断stat3通路,可抑制COX-2基因的表达,同时促进细胞凋亡抑制其增殖。金志明等[7]研究表明COX-2抑制剂与5-Fu在治疗结直肠肿瘤过程中有叠加或协同作用。
本研究显示同期放化疗组中,22例行手术治疗,其中12例行保肛手术,保肛率为52.2%(12/23);联合组31例手术,25例行保肛手术,保肛率80.6%(25/31);联合治疗组改善放化疗期间疼痛症状、进食、睡眠等,提高了手术后病理消退分级;两组治疗期间不良反应无显著性差异。本研究认为,COX-2抑制剂塞来昔布联合5-Fu类衍生物,作为直肠癌同期放化疗辅助治疗是可行和有效的,是1种可以接受的、安全的选择;具有增效、提高患者治疗期间生活质量作用。由于观察例数有限且远期生存率和复发率有待于进一步随访。
[1]苏 岩,黄英昌,冯 辉,等.术前介人化疗治疗宫颈癌56例疗效分析〔J〕.现代肿瘤医学杂志,2007,15(1):73.
[2]Bosset J F,Collette L,Calais G,et a1.Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer〔J〕.N Engl J Med,2006,355(11):1114.
[3]Lorvidhaya V,Chitapanarux I,SangTuchi S,et a1.Concurrent mitomycm C,5-fluorouracil,and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix:a randomized trial〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,55(5):1226.
[4]刘小旭,康华峰,王西京,等.环氧化酶-2抑制剂预防大鼠化学性乳腺癌〔J〕.第四军医大学学报,2007,28:27.
[5]Wu GS,Zou SQ,Liu ZR,et al.Celecoxib inhibits Dro1iferation and induces apoptosis via prostal andin E2 pathway in human cholanocarcinoma cell lines〔J〕.World J Gastroenterol,2003,9:1302.
[6]Gaspni G,Longo R,Sarmiento R,et al.Inhihitors of cyclo-oxygenase 2:a new class of anticancer gents〔J〕.Lancet 0ncol,2003,4(10):605.
[7]金志明,王天翔,尹 路.COX-2选择性抑制剂预防结直肠癌术后复发的作用〔J〕.上海交通大学学报(医学版),2008,28:424.