吉非替尼治疗非小细胞肺癌优势人群的临床观察

沈 娣 杭晓声

非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是人类最常见的恶性肿瘤之一，70% ～80%的患者发病时即为晚期，5年生存率不足5%。吉非替尼(ZD1839，IRESSA)为表皮生长因子受体(epiderma growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，通过与三磷酸腺苷竞争性结合抑制EGFR自磷酸化作用并阻断下游信号，使肿瘤细胞发生凋亡［1］。2008～2009年间我们采用吉非替尼药物治疗晚期NSCLC优势患者(亚裔，女性，无吸烟史，腺癌)，并观察其疗效和不良反应，结果分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年1月至2009年6月无锡市第四人民医院采用吉非替尼治疗的晚期NSCLC优势患者共48例，均经病理组织学和(或)细胞学检查确诊，其中男性20例，女性28例，年龄36～84岁，中位年龄62岁;病理类型:腺癌45例，大细胞癌2例，腺鳞癌1例;14例有吸烟史，其余34例无吸烟史;临床分期Ⅲb期5例，Ⅳ期43例。

1.2 治疗方法

吉非替尼(英国阿斯利康公司生产，商品名易瑞沙)，250 mg/d，早餐后1 h温开水送服，连续应用，每月行CT复查病灶变化，直至肿瘤进展，同时定期行血常规、血生化、肿瘤标志物检查。

1.3 观察指标

疗效评价采用RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)标准对疗效进行评价:完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)。客观缓解率(response rate，RR)包括经至少4周确认的CR或PR(即CR+PR)。不良反应按照美国NCI CTC 2.0版标准进行观察和判断分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学处理

采用 STATA 10.0 软件，用 Fisher’s/χ2精确检验比较不同因素在疾病缓解率及疾病控制率方面有无差异，logistic回归分析疾病缓解率及疾病控制率的相关因素，应用Kaplan-Meier进行生存分析，log-rank检验分析生存差异，建立COX比例危险模型分析患者的生存相关因素。

2 结果

2.1 症状缓解情况

48例均可评价疗效，其中CR 1例，PR 16例，SD 22 例，PD 9 例，缓解率(CR+PR)为 35.4%(17/48)，疾病控制率(CR+PR+SD)为81.3%(39/48)。在疾病缓解率方面，女性优于男性(53.6%vs 11.1%，P=0.002)，非吸烟患者优于吸烟患者(44.1%vs 14.3%，P=0.049)，有皮疹患者与无皮疹患者差异无统计学意义(46.4%vs 20.0%，P=0.059)。在疾病控制率方面，女性优于男性(96.4%vs 60.0%，P=0.002)，非吸烟患者与吸烟患者差异无统计学意义(88.2%vs 64.3%，P=0.053)，有皮疹患者优于无皮疹患者(96.4%vs 60.0%，P=0.002)。logistic 回归分析提示性别是影响疾病缓解率(P=0.04)和疾病控制率(P=0.02)的独立因素。

2.2 总生存期

随访至2009年9月，全组共9例死亡。使用Kaplan_Meier进行生存分析，48例患者中位生存期(MST)为8个月(95%CI，6～9个月)，见图1。生存期与性别、吸烟与否有关，与年龄及皮疹无关。女性MST为9个月(95%CI，6～10个月)，男性MST为6个月(95%CI，5 ～7 个月)，女性优于男性(P=0.0002)，见图 2;不吸烟者MST为8个月(95%CI，6～10个月)，吸烟者MST为6个月(95%CI，4～7个月)，不吸烟者生存情况优于吸烟者(P=0.0002，见图3);年龄≥65岁者(8个月)与年龄＜65岁者(7个月)MST差异无统计学意义(P=0.5974)，有皮疹患者(7.5个月)与无皮疹患者(8个月)MST差异无统计学意义(P=0.9376)。COX多因素分析显示性别(P=0.041)是影响生存的独立因素。

2.3 不良反应

患者服用吉非替尼后最常见的不良反应为痤疮样皮疹，共有28例，占58.3%(28/48)，颜面部居多，部分见于背部、颈项部，继续服用，多数在1个月内皮疹得到缓解。3例患者出现Ⅰ～Ⅱ度腹泻，占6.25%(3/48)，2周内可自行缓解。1例患者服药1.5个月出现间质性肺炎，予停用吉非替尼，大剂量激素冲击治疗后症状缓解。

图1 所有患者的Kaplan-Meier生存曲线

图2 不同性别患者的生存曲线

图3 不同吸烟状态的生存情况

3 讨论

吉非替尼为1种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是小分子靶向药物中的1种。2003年公布的IDEAL1［2］和 IDEAL2［3］关于吉非替尼的大型Ⅱ期临床研究结果提示吉非替尼对常规化疗失败的NSCLC患者的客观缓解率分别为18.4%和11.8%，疾病控制率分别为40.3%和43.0%，同时提示吉非替尼对于女性、PS为0或1、不吸烟患者、腺癌(特别是BAC患者)效果较好。正是基于这两项结果，美国FDA于2003年5月正式批准吉非替尼用于含铂化疗方案或泰素帝治疗失败后晚期NSCLC患者的治疗。在随后的ISEL［4，5］Ⅲ期大型临床研究中，尽管全组分析生存期没有差异，但是亚组分析显示东方人(9.5个月vs 5.5个月，P=0.01)，不吸烟者(8.9 个月 vs 6.1 个月，P=0.012)中位生存期明显延长，有生存获益。这提示吉非替尼疗效在不同的人群中疗效有明显差异。

本研究主要是观察吉非替尼用于治疗我院患者的疗效与安全性。研究结果表明，经吉非替尼治疗后疾病缓解率为35.4%，疾病控制率为81.3%，此外韩国学者Kim等［6］研究报道吉非替尼的缓解率为25%，疾病控制率为47.5%，疾病缓解率在腺癌，不吸烟者及女性中明显较高。我国学者的研究也有类似的报道。本研究中观察对象主要为腺癌，我们发现疾病缓解率方面，女性、不吸烟患者占优势，性别是影响疾病缓解率(P=0.04)和疾病控制率(P=0.02)的独立因素。

本研究中患者 MST 为 8 个月。在 ISEL［5，6］研究中，东方人，不吸烟者接受吉非替尼治疗后MST明显延长。Kim等［6］的研究中，腺癌患者的MST明显长于非腺癌患者(299天vs133天，P=0.009)，腺癌，吸烟史是影响预后的独立因素。本研究显示女性，不吸烟者MST较长，其中性别是影响预后的独立因素。

吉非替尼在以往研究中常见的不良反应有皮疹、腹泻、乏力等，大多数为轻-中度，耐受性较好。本研究中，大部分患者出现的皮疹及腹泻为Ⅰ～Ⅱ度，患者基本可以耐受。有1例患者服药后肺部出现间质性肺炎样改变，予停用吉非替尼，大剂量激素冲击治疗后症状缓解。

吉非替尼的临床疗效在个体间差异巨大，目前认为优势人群包括:亚裔、女性、不吸烟者以及腺癌(包括弥漫性病变者)。分子生物学研究发现吉非替尼对于存在EGFR基因第18～21外显子突变的NSCLC患者有显著疗效［7，8］，而这一基因突变多见于女性、不吸烟及东亚地区人群。目前确定EGFR基因突变主要依赖于基因测序，测序费用较高，耗时长，同时突变与疗效间的关系尚未最终明确;而小分子靶向药物费用较昂贵，暂时无法大规模使用。本研究中纳入的吉非替尼优势人群，获得了较好的疾病控制率，疾病缓解率和中位生存期。因此根据临床资料，选择优势人群有针对性地采用吉非替尼治疗晚期NSCLC患者成为较好的临床决策方法，可能有助于吉非替尼的个体化治疗。

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