同期放化疗治疗局限期小细胞肺癌的临床观察

叶 涛 王 强 宋百锋 刘晓辉 张旭光

2005年5月至2008年8月，我们对45例局限期小细胞肺癌患者随机分组进行三维适形放疗(3DCRT)或调强放疗(IMRT)同期化疗和序贯化放疗，观察近期疗效及毒副作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

45例肺癌患者，均为无严重内科疾病，经影像学或病理学、细胞学检查证实的局限期小细胞肺癌的首次治疗患者，卡氏评分(KPS)≥70分，不能手术或拒绝手术。所有患者分期前均全面体检，常规辅助检查，胸部强化CT、脑部强化CT、腹部B超、血像、肝肾功能、心电图、骨 ECT检查、SPET-CT以及各项肿瘤指标。采用信封法随机分为三维适形放疗或调强放疗加同期化疗组(同期组，23例)和化疗后再放疗组(序贯组，22例)。同期组/序贯组，男性16/14例，女性7/8例;年龄48～73/41～72岁，中位年龄58/59岁，中央型20/19例，周围型3/3例，TNM分期:Ⅰ期2/1例、Ⅱ期2/2例、Ⅱa期8/7例、Ⅲb期11/12例。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗方案 全部病例均采用EP方案化疗:DDP 20～30 mg/m2，第1～4天;VP-16 60～80 mg/m2，第1～3天。同期组在放疗同时联合2个周期化疗，放疗结束后再用2～4个周期化疗。21～28天为1个周期，共4～6个周期。序贯组与同期组化疗方案相同，化疗4～6个周期后再进行放疗。

1.2.2 放疗方法 放疗均采用西门子直线加速器(PRMUS plus)6MV-X线。同期组3DCRT或IMRT在化疗第l周期开始实施。患者仰卧，双手抱头，用体模固定在体部定位架中，记录体表定位标记点。行螺旋CT平静呼吸下强化5 mm层厚连续扫描胸部，将图像传输至prowess治疗计划系统上。GTV的勾画包括原发病灶和转移的淋巴结及邻近一站淋巴引流区。在GTV的基础上相应外放成CTV、PT＇V。化疗后完全缓解的病例，化疗前的肺内病变和受侵淋巴结作为CTV。对化疗后肿瘤进展的病例(1例)，GTV将所有病变包入。同时勾画出重要器官，如肺、脊髓等敏感组织。三维适形放疗在治疗计划系统上设计4～6个不同角度的共面不对称照射野，以90%以上的等剂量线包绕靶区并作为处方剂量线;调强放疗则设计5、7、9、11个照射野，95%以上的等剂量线包绕靶区并作为处方剂量线，根据剂量体积直方图(DVH)综合评价确定治疗计划。脊髓剂量＜40 Gy。全肺受量满足V20＜25%后执行。分割剂量 1.8 ～2.0 Gy/次，1 次/天，5次/周，共28～31次，总剂量50.4～62 Gy。有锁骨上淋巴结转移(5例)的给予6 MV-X线及6～15 MeV的电子线，DT50～60 Gy，5～6周。

1.3 评价指标

化疗前后检查血尿常规、肝肾功能以及各项肿瘤指标、并查心电图。整个治疗过程中每周查血常规一次。治疗期间详细记录KPS。早期反应采用CT观察肿瘤局部控制情况。完全缓解(CR):肿瘤完全消退至少维持4周以上，无新病灶出现;部分缓解(PR):肿瘤消退≥50%至少维持4周以上且无新病灶出现;无变化(NC)肿瘤消退 ＜50%或增大 ＜25%;病变进展(PD):肿瘤增大≥25%或出现新病灶。自第1次治疗开始之日起计算生存期，治疗结束后13个月随访1次，近期疗效在全部治疗结束后2个月按实体瘤的近期疗效标准客观评价。血液学毒性程度划分采用世界卫生组织(WHO)分级标准;急性放射反应评价采用RTOG标准。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件，生存率采用Kaplan-Meier法计算和Logrank检验，近期疗效采用χ2检验。

2 结果

2.1 完成情况

45例患者疗程完成率为100.0%。同期组患者白细胞下降多发生在化疗2周后，因3～4级急性骨髓抑制，经升白细胞药物支持治疗均恢复正常。

2.2 急性不良反应

所有45例患者均可以评价不良反应，同期组1～2级急性骨髓抑制发生率82.6%(19/23)，3～4级8.7%(2/23)。1～2级放射性食管炎、放射性肺炎发生率分别为 78.2%(18/23)、86.9%(20/23)，无 3、4级发生率。序贯组，1～2级急性骨髓抑制发生率77.3%(17/22)，3 ～4级9.1%(2/22)。1～2 级放射性食管炎、放射性肺炎发生率分别为72.7%(16/22)、81.8%(18/22)，无3、4级发生率。同期组与序贯组在急性骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎等发生率方面均无统计学差异(P＞0.05)，见表1。

表1 同期组与序贯组放疗反应(例)

2.3 疗效

同期组肺原发灶CR 8例，PR 14例，NC 1例，PD 0例，CR率为34.8%总有效率为95.7%，序贯组肺原发灶CR 3例，PR 16例，NC 2例，PD 1例，CR率为13.6%，总有效率为86.4%，两组CR率比较有统计学意义(P＜0.05)。同期组的12、18个月生存率分别为82.6%、69.5%，序贯组的 12月、18月生存率分别为77.2%、36.3%，两组比较有统计学意义，见图1。

图1 同期组和序贯组生存曲线

2.4 失败原因

治疗失败主要原因为局部复发和远处转移。复发转移同期组主要为胸部原发灶、纵隔淋巴结和锁骨上淋巴结，序贯组以脑、骨及肝为多见。同步组与序贯组局部复发率分别为 8.6%、31.8%(χ2=4.98，P=0.025)。同步组与序贯组远处转移率分别为17.3%、22.7%(χ2=0.48，P=0.487)。

3 讨论

肺癌是威胁人类生命的主要的恶性肿瘤，在世界范围内的发病率与死亡率仍居首位，总的5年生存率只有13%～15%。临床所见肺癌患者中15%～20%为小细胞肺癌［1］，小细胞肺癌肿瘤细胞倍增时间短，进展快，恶性程度高，常伴内分泌异常或类癌综合征。而在病理证实的小细胞肺癌患者中，有30% ～40%属于局限期［2，3］。这些患者由于病变范围局限于半侧胸腔、纵隔和锁骨上区，较广泛期者能获得更高的长期生存。目前对局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)的治疗以全身化疗联合放疗为主要治疗手段。有关放疗联合化疗的顺序、间隔时间、最佳化放疗方案目前仍有争议。临床上常用的化放疗联合有序贯、交替和同期3种模式。序贯疗法较为常用，好处是减少同期治疗所产生的双重不良反应，缺点是耐药细胞加速再增殖、细胞周期时相最敏感的G2/M期转化进入为放射耐受S期及治疗抗拒的细胞增加，使肿瘤局部复发的可能性变大;交替疗法的特点是急性毒性副作用较少，患者的耐受性提高，但对肿瘤的完全控制率明显低于同期疗法，主要原因为:①在治疗初期，大量敏感细胞群被杀灭，残留的细胞具有治疗抵抗性;②在治疗开始后3～4周，肿瘤细胞会出现加速再增殖，此时仅给予第2个周期化疗，暂不进行放疗，导致耐受的克隆细胞亚群逐渐增加;③放射治疗疗程比同期治疗延长2周，进一步降低了放疗对肿瘤细胞的杀灭效应;放射生物学研究显示［4］，当所有的细胞丢失停止时，肿瘤克隆源细胞的倍增时间甚至短于潜在倍增时间。因此，缩短总治疗时间将降低肿瘤细胞在治疗中增殖的机会。而同期疗法与序贯疗法和交替疗法相比，总治疗时间缩短，有更好的疗效，理论依据是化疗对敏感的肿瘤细胞能有效地杀灭，而化疗耐受(原发性或继发性)的肿瘤细胞则继续增殖并且向远处转移，若早期同期放射治疗，则能有效地杀灭这些肿瘤细胞，提高肿瘤控制的同时，降低远处转移，从而获得治疗增益。

Walter等［5］和 Hirokol等［6］认为以 EP 方案为主化疗加放疗同时进行是目前局限期小细胞肺癌的标准治疗方法。近年来国外许多研究组的临床研究显示，早期放化同期治疗局限期小细胞肺癌对患者的长期生存有明显影响，分析并提示SER(从治疗开始到放疗结束的时间长短)小于30天能显著提高局限期小细胞肺癌患者的5年生存率。Murray等［7］认为早期放疗好于晚放疗，早放疗可消灭耐药细胞的亚系，从而提高局部控制率，降低远处转移率，疗效优于序贯疗法和交替疗法。尽管应用了同期放化疗，局部复发率仍然很高，单独野内复发30%，野内加远处复发20%［7］。Turrisi等［8］的研究中，尽管使用了超分割放疗和同期化疗，胸腔内复发率仍高达36%，且3级食管损伤的发生率大大提高。因此，有必要研究提高放疗剂量，以改善局部控制率。三维适形放疗或调强放疗能最大限度的增加肿瘤局部控制率，减低周围正常组织放射并发症，尽可能提高肿瘤剂量，降低靶区周围正常组织受量。本研究采用全身化疗与三维适形放疗或调强放疗同期进行，不仅可有较高剂量治疗原发病灶，缩短整个治疗时间，同时可早期控制或消灭全身的隐匿病灶或微转移灶而减少复发和转移的机会，从而提高局部控制率和长期生存率。而化疗4～6个周期后再行放疗，敏感的肿瘤细胞虽已消灭，但耐药的肿瘤细胞加速再增殖、细胞周期时相最敏感的G2/M期转化进入为放射耐受S期及治疗抗拒的肿瘤细胞克隆增加，导致疗效降低，序贯组疗效较低与此有一定关系。

本研究中，同期组和序贯组的CR率分别为34%和13%(P＜ 0.05)，这与美国西南肿瘤协作组(SWOG)［9］的研究相近。同期组和序贯组的12月、18月生存率及局部复发率均有统计学差异。同期组与序贯组的不良反应均以急性骨髓抑制、放射性食管炎和放射性肺炎为主，虽然同期组的不良反应稍重于序贯组，但两组间的不良反应无差异。总之，采用三维适形放疗或调强放疗加同期化疗治疗局限期小细胞肺癌能为绝大多数患者耐受，有较好的近期疗效，优于化疗4～6个周期后再放疗，是1种安全有效的治疗手段，值得进一步研究。

［1］Govindan R，Page N，Morgensztern D，et al.Changing epidemiology of small cell lung cancer in the United States over the last 30 years:analysis of the surveillance，epidemiologic，and end resuits database〔J〕.J Clin Oncal，2006，24(28):4539.

［2］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer ststistics，2008〔J〕.CA Cancer J Clin，2008，58(2):71.

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［4］殷蔚伯，余子豪，徐国镇，胡逸民.肿瘤放射治疗学〔M〕.第4版.北京:中国协和医科大学出版社，2008:1343.

［5］Walter J，Curran Jr.Combined modality therapy for limited stage small cell lung cancer〔J〕.Semin Oncol，2001，28(Suppl 4):14.

［6］Hiroko T，Akira Y，Koichi G，et al.Concurrent versus sequential radiotherapy for small cell lung cancer〔J〕.Semin Oncol，2001，28(Suppl 4):23.

［7］Erridge SC，Murray N.Thoracic radiotherapy for limited-stage small cell lung cancer.Lssuesof timing，volumes，and fraction〔J〕.Semin Oncol，2003，30(1):26.

［8］Turrisi AT，Kim K，Blum R，et al.Twice-daily compared with once daily thoracic radiotherapy in limited small cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etopoaide〔J〕.N Engd J Med，1999，340(4):265.

［9］Thoma CRJr，Ciroux DJ，Stelzer UJ，et al.Concurrent cisplatin，prolonged oral etoposide，and vincristine pius chest and irradiation for limited small cell lung cancer:a phase study of the Southwest Oncology Group〔J〕.Int J Radiation Oncol Biol Phys，1998，40(5):1039.