手性药物拆分新方法研究进展

李亮洪，李芬芳，邢健敏

（中南大学化学化工学院，湖南 长沙 410083）

综述与进展

手性药物拆分新方法研究进展

李亮洪，李芬芳，邢健敏

（中南大学化学化工学院，湖南 长沙 410083）

手性是一种很普遍的自然现象，对生命体新陈代谢有着深远的影响。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，被人体吸收的2个对映体在体内的作用不同，一般情况下其中一个单体有治疗作用，另一个具有毒性或者对病情无效。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。手性拆分由于自身的优势深受广大研究者的关注。本文就目前手性拆分的研究热点，对有机相／水相、双水相、光学活性水凝胶、手性表面等几大体系进行了全面的概括，分析了各自存在的问题，并对手性拆分的发展趋势进行展望。

手性拆分；双水相；手性表面；光学活性水凝胶；手性识别剂

分子或化合物和其镜像不重合的现象称为手性。手性是自然界的普遍现象，自然界以及生命体中蕴藏着大量的手性分子。通常由手性对映体药效的不同所造成的损失是巨大而且惨痛的，最典型的例子就是“反应停”事件。药物分子的立体结构与药效和药理间的关系越来越受到人们的关注，而且随着医药业对手性单体药物需求的增加和药物监管机构对药物的质量控制，如何获得较高纯度的手性单体是人们亟待解决的问题。获取天然纯手性物质的种类和数量有限，不对称合成技术又面临产率低、成本高和手性源制约的挑战。比较而言，手性拆分在获取单手性物质的种类、数量以及成本等方面均具优势。目前手性拆分已从最开始的直接结晶拆分［1］、酶拆分［2］、薄层色谱法［3］发展到目前的膜拆分、液液萃取拆分、分子印迹拆分等新型拆分方法。

本文主要针对近年来一些新型的手性拆分方法进行了概括和分析，并对目前手性拆分面临的问题和发展趋势进行展望。

1 手性识别剂及手性识别机理

在非手性条件下，两个对映体之间物理和化学性质极其相似，从而给拆分带来了诸多不便。在这种情况下，必须营造一个手性环境，在手性

环境中两个对映体对外界环境的适应性存在差别，利用该种差别就可以进行拆分。我们通常通过引入手性识别剂的方法营造手性环境。手性识别剂要么与消旋体中的一种单体可逆地形成较为稳定的复配物，要么作为印迹分子使所得的材料保持“记忆”，可以有选择地识别目标分子，从而达到手性拆分的目的。手性识别剂必须具有多重结合位点，从而能与待研究的手性化合物进行选择性识别。对此我们可以用 “三点相互作用”（three-point interaction）理论进行解释。1952年，Dalgliesh［4］提出，在一对对映体和手性识别剂之间，为了形成稳定性不同的非对映体分子络合物而达到手性分离的目的，至少需要3个同时发生的分子间的相互作用力存在，而且，三点作用力中至少有一个必须是立体化学相互作用。主客体间的作用力包括氢键缔合、偶极作用、π-π作用（一般在芳香族化合物）、包合作用（具有空腔）、疏水作用及空间位阻等。目前报道的手性识别剂有环糊精类特别是 β-环糊精及其衍生物［5～8］、大环 抗 生 素 类［9～10］、冠 醚 类［11～12］、杯 芳 烃［13］、 手 性配 体［14～16］手性表面活性剂［17～18］及手性离子液体［19］等。其手性识别机理［20］一般可从手性识别剂与手性化合物之间作用力强弱来理解。

图1 三点相互作用模型

Eunjung Bang 等［21］采用 18-冠-6-四羧酸为手性识别剂，苯甘氨酸为客体，以相关软件对主客体间作用力强弱进行了模拟。如图2，在酸性条件下，NH2与 H＋形成 NH3＋， NH3＋分别与 18-冠-6-四羧酸分子中冠醚上的氧原子形成了3个氢键，18-冠-6-四羧酸分子中羧基之间形成了氢键，这些氢键作用，在D-苯甘氨酸和L-苯甘氨酸中都存在，只不过作用力不同，即图2中的虚线的长短不同。最为突出的是，D-苯甘氨酸分子中羧基与18-冠-6-四羧酸分子中的羧基也有氢键作用，而L-苯甘氨酸则没有，这就解释了识别效果的差异。

图2由NOE数据和分子动力学计算而模拟出的复合物结构

用手性配体交换手性固定相应用于手性拆分的一个典型的例子为手性脯氨酸的拆分，色谱柱固定相先以手性单体修饰后形成手性柱，在脯氨酸的拆分中，在流动相中加入Cu2＋，使得S-脯氨酸、R-脯氨酸在Cu2＋协助下与手性柱表面的手性单体形成“夹心结构”（如图 3）［22］，在图 3（a）中，S-脯氨酸五元环由于与Cu2＋配位的水分子的空间阻碍作用，使得S-脯氨酸与固定相的作用不强，而R-脯氨酸的五元环由于载体聚苯乙烯上的疏水链的疏水作用使得其保留时间更长，基于上述机制从而达到手性拆分的目的。

图3 脯氨酸在手性配体交换手性柱上的保留机制

2 手性拆分方法

2.1 膜拆分

膜拆分消旋体主要基于3种机制：（1）将手性识别剂溶解在一定溶剂中制成有机相液膜，利用液膜两侧浓度差为动力，消旋体有选择地从高浓相往低浓相迁移，受液膜的选择性影响造成两个对映异构体迁移速率不一致，达到手性拆分的目的；（2）将手性识别剂通过化学修饰键合到成膜物质上，利用该膜上的手性位点对两个对映异构体之间的相互作用不同达到拆分目的；（3）采用分子印迹技术（MIT）制成与目标分子相匹配的手性空间的高分子膜。

H.M.Krieg 等［23］将 β-环糊精与环氧氯丙烷在碱性条件下聚合后，将含有Al2O3和Zr2O3的陶瓷膜浸入其中，然后考察其拆分氯噻酮消旋体的能力，发现该膜在一定条件下得到的平均分离因子为1.24，比不浸渍β-环糊精聚合物的陶瓷膜的拆分效果好。

M.Nakamura 等［24］在制备含有阴离子交换基团的多孔真空纤维膜后，通过阴离子交换基团捕捉牛血清白蛋白，为防止牛血清白蛋白脱落，戊二醛作为交联剂与牛血清白蛋白进行交联，并考察了所得的膜拆分色氨酸消旋体的性能。

Lee［25］及其同事开发出了硅纳米管手性拆分膜并应用于一种芳香酶抑制剂消旋体Ⅰ（见图4）的手性拆分，他们采取溶胶凝胶法合成硅纳米管并进行修饰。其过程如下：在铝板孔内沉积硅纳米管，硅纳米管内壁与被醛基封端的硅烷反应，然后利用醛基和抗体上的自由氨基作用将抗体键合在硅纳米管上从而使得所制的膜具有手性拆分能力。在一般情况下，抗体是不会被用作手性识别剂的，因为结合常数过大不利于后处理。Lee等发现抗体亲和键合能力可以通过加入二甲亚砜溶液来调节。在膜孔直径为35nm时，得到的平均分离因子为2.0，发现RS-I的迁移速度是SR-I的迁移速度的两倍。经实验验证，出现这种现象的原因是键合到硅纳米管上的抗体起到了协助作用。

图4 芳香酶抑制剂Ⅰ的分子结构式

Yoshiko Kondo 等［26］以 N-α-苄氧羰基-D-谷氨酸为印迹分子合成了分子印迹聚氨膜，经高效液相色谱法和电渗析检测发现，该膜对N-α-苄氧羰基-D-谷氨酸具有较好的识别效果。基于环境响应聚合物的智能膜已经应用于手性拆分领域，褚良银等［27］开发出基于温度响应聚合物聚异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）的热敏性和β-环糊精的手性识别作用的新型手性拆分智能膜，并对膜的拆分机制进行了说明（如图5）。该智能膜在低于最低临界溶解温度（LCST）下与溶液中客体分子发生作用，由于客体分子与β-环糊精间的作用力不同而发生特异性结合，作用力强的被截留在智能膜上，作用力弱的穿过智能膜。在操作温度高于LCST时，由于PNIPAAm侧链亲水／疏水平衡改变使得疏水作用占主导地位，疏水性侧链使得β-环糊精与客体分子间的作用减弱从而迫使客体分子从膜上解离出来。由于该智能膜的特异性，只需控制操作温度就可以实现消旋体的拆分和膜的重复利用。

图5 温敏智能膜手性拆分机制示意图

2.2液液萃取

液液萃取法应用于手性拆分，关键是要引入手性识别剂，手性识别剂与药物形成配合物（complex），配合物在两相间的分配系数不同从而起到手性拆分的目的。

2.2.1 水-有机相双相手性萃取

手性液液萃取 （enantioselective liquid-liquid extraction）是指在有机相-水相两相中进行手性拆分的方法。在此类方法中，通常是引入一种手性单体识别剂作为萃取剂与消旋体中的一种手性单体可逆的结合，而该识别剂通常只溶于一相之中从而起到手性拆分的效果（见图 6［28］）。

图6 手性液液萃取示意图

Verkuijl等［28］在二氯甲烷-二次蒸馏水两相中加入［PdCl2（（S）-BINAP）］手性识别剂，发现在 pH为7.0的条件下，该体系对色氨酸消旋体有很好的拆分效果，分离因子达到2.4，并考察了配体浓度、溶液酸度、有机相溶剂对手性拆分效果的影响。他们发现，当pH低于7.0时分离因子基本保持一致，但当pH高于8.0时，分离因子显著下降。Verkuijl等对此的解释为：在pH低于7.0时，色氨酸与手性配体形成1∶1的络合物，而pH高于8.0时，可能有额外的结合点，进而导致分离因子显著下降。 Snyder等［29］以非手性离子对，溶剂-四己基氯化铵为相转移催化剂，在手性识别剂存在下，在四氯化碳-饱和碳酸氢钠溶液两相体系下进行外消旋体萘普生 （见图7）、N-3，5-二硝基苯基亮氨酸的手性动力学拆分。研究发现，有机溶剂的非极性越强手性分离效果越好，这是由于手性识别剂与底物的缔合作用受溶剂极化的影响，Snyder等在进行 N-3，5-二硝基苯基亮氨酸的动力学拆分时发现在同等条件下，将有机溶剂由CH2Cl2换成 CCl4，ee%由 50%提高到 93%。Snyder等认为（S）-N-3，5-二硝基苯基亮氨酸由于和手性识别剂之间存在较强的氢键作用从而失去了亲水性，而且，π-π 堆积作用对（S）-N-3，5-二硝基苯基亮氨酸／手性识别剂复合物的稳定起了重要作用，构成了手性识别的关键因素。

R.M.C.Viegas 等［30］在有机相-水相体系中进行外消旋体盐酸普萘洛尔的拆分时发现，在Vorg／Vaq低于0.075，酒石酸二正十二酯和硼酸的浓度为 0.1mol·L-1，pH 为 5.2 或 5.6 时， 拆分效果较好。他们认为这是由于硼酸起了协助作用（见图8），在水溶液中，盐酸普萘洛尔与硼酸生成硼酸酯，然后硼酸酯再与一定构型的酒石酸二正十二酯形成配合物，该配合物溶于有机相，从而起到拆分的目的。

图7 萘普生消旋体拆分示意图

在上述的例子中，研究者通常只引入了一种手性识别剂，可以称之为“单相识别萃取”，主要是借助于手性识别剂的手性识别效果和手性识别剂的溶解性能进行拆分。消旋体拆分仅依靠一种“外力”（手性识别剂）的作用，远不及于依靠两种“外力”的作用效果好。相对于“单相手性识别萃取”，有研究者开始着手“双相识别手性萃取”的研究。所谓的双相识别手性萃取（见示意图9［31］）即为在有机相和水相中分别加入手性识别剂，一般在有机相加入的手性识别剂为疏水性的（一般为酒石酸酯类），而在水相中加入的为亲水性手性识别剂（一般为环糊精及其衍生物类），两种手性识别剂分别对消旋体中的其中一种手性单体具有识别效果，这与单一手性识别剂相比，分离效果大大提高。

图8 盐酸普萘洛尔消旋体拆分示意图

图9 对映体在两相识别手性萃取中的分布图

唐课文等［31］在双相识别萃取拆分扁桃酸消旋体时，往有机相中加入酒石酸酯，水相中加入β-环糊精衍生物。研究发现，羟丙基β-环糊精相对于羟乙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精而言具有更强的识别S-扁桃酸的能力。在此基础上，他们发现在pH为2.7，酒石酸酯／羟丙基β-环糊精添加摩尔比为2∶1时，分离因子可以达到1.527，而只含酒石酸酯的单相识别萃取扁桃酸的分离因子低于1.10，从而验证了双相识别萃取的优势。到目前为止唐课文等先后完成佐匹克隆［32］、苯基琥珀酸［33］、氟比洛芬［34］等的双相识别萃取拆分。

田丰娟等［35］研究酮洛芬消旋体在溶有酒石酸酯的有机相和β-环糊精衍生物的水相萃取体系中的分配行为时发现，1，2-二氯乙烷特别适合作为有机相进行酮洛芬的拆分，β-环糊精衍生物优先识别S-对映体，酒石酸酯优先识别R-对映体；三甲基-β-环糊精与羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精相比具有更强的识别S-对映体的能力。他们发现当pH低于2.5，三甲基-β-环糊精和L-酒石酸异丁酯组成萃取剂且二者浓度之比为2∶1时，分离效果最佳。

S.Tong 等［36］考查了有机相-水相两相识别手性萃取拆分技术结合高速逆流色谱进行α-环己基扁桃酸消旋体的拆分。正己烷／甲基叔丁基醚／0.1mol·L-1磷酸盐缓冲体系 （pH 为 2.68）（体积比为 9∶1∶10） 为两相溶剂体系，（-）-酒石酸二（2-乙基己基）酯／羟丙基-β-环糊精为萃取剂，分离因子达到 2.01。

2.2.2 双水相手性萃取

在有机相-水相液液萃取拆分消旋体时要用到大量挥发性很强且对人体、对环境有害的有机溶剂，不符合绿色化学的原则。双水相体系作为一种新型环保的液液萃取体系，目前已广泛应用于医药［37］、天然产物活性成分萃取［38～39］、金属离子分离［40］、生化工程［41～42］等领域。 受“手性经济”和绿色化学的推动，研究者已开始将双水相体系应用到手性分离领域，一方面为手性物质的拆分提供了新思路和新方法，另一方面，也拓宽了双水相体系的应用领域。

早在 1988 年时，Sellergen 等［43］已经着手研究双水相体系萃取拆分消旋体，他们在PEG（聚乙二醇）8000（7%w／w）／葡聚糖 40000（8%w／w）构成的双水相体系中加入BSA（牛血清白蛋白）为手性识别剂，采取逆流萃取的方式实现了犬尿氨酸消旋体的手性分离。 紧接着1991年，T.Arai等［44］在 PEG6000（7%w／w）／葡聚糖 40000（8%w／w）构成的双水相体系，加入6%BSA为手性识别剂，结合逆流萃取完成了氧氟沙星消旋体的分离。

1998年，为了解决上述双水相体系中采用葡聚糖而造成的粘度过大的不足，Shinomiya［45］及其合作者在 PEG 8000 （10%w／w）／磷酸氢二钠（5%w／w）构成的双水相体系中，以6%的BSA为手性识别剂，结合逆流色谱装备十字轴线圈行星离心机实现了犬尿氨酸消旋体的分离。

2004年，许小平等［46］研究了 R-扁桃酸单体在PEG／硫酸铵双水相体系中的分配行为，并考察了PEG分子量、硫酸铵含量、pH等因素对其分配行为的影响。其研究发现，R-扁桃酸随着pH的增加倾向于分配下相。在此基础上，王珍等［47］在PEG（30%w／w）／硫酸铵（20%w／w）构成的双水相体系中，加入β-环糊精作为手性识别剂，pH为1.0时，实现了扁桃酸消旋体的拆分，发现β-环糊精对S-扁桃酸具有较好的识别效果，在最佳体系下，分离因子达到了2.46。

邢健敏等［48］研究了Triton-114温度诱导双水相体系萃取拆分扁桃酸消旋体，分别以酒石酸正戊酯、酒石酸正戊酯／茶皂素、β-环糊精作为手性识别剂，发现酒石酸正戊酯／茶皂素作为识别剂时识别效果最好，在茶皂素含量为0.51 mmol、酒石酸正戊酯含量为1.4mmol，温度为55℃时，分离因子达到了1.29。对此，邢等对此的解释为，酒石酸正戊酯与R-扁桃酸形成的络合物在茶皂素的乳化作用下更倾向于Triton-114相。

在上述双水相手性萃取体系里，双水相成相物质都用到了聚合物，一方面成本较高，另一方面因使用聚合物而造成黏度大给反萃取带来了很多不便。针对这种情况，郭志峰等［49］研发出一种醇／盐双水相体系并应用于α-环己基扁桃酸的手性拆分，在最佳条件下，分离因子达到1.86。

2.3 超临界流体CO2萃取拆分

当物质处于其临界温度和临界压力以上时，即使继续加压，也不会液化，只是密度增加，但其同时具有类似液体对物质的高溶解的特性和气体易于扩散和流动的特性。通过调节温度和压力，就可以选择性地将目标物质萃取出来。超临界CO2由于便宜易得、无毒、化学惰性、容易与萃取产物分离外还具有临界密度大、临界温度低和临界压力适中等特性使得它成为最常用最有效的超临界流体。超临界流体用于消旋体拆分，主要是基于以下原理：在待拆分的消旋体中加入适量的手性识别剂，使其转换成非对映体（一般情况下为非对映体盐），利用非对映体在超临界流体中溶解性差异使得消旋体得以拆分。

高丽红等［50］在超临界流体CO2中以酒石酸为拆分剂完成了伪麻黄碱外消旋体的拆分。在其研究中，他们分别考察了拆分剂的酸度、结构、摩尔比对消旋体拆分的影响。他们发现，在（2S，3S）-酒石酸拆分消旋伪麻黄碱体系中，其配比为1∶2时，手性选择性达到100%，拆分剂优先与R构型的伪麻黄碱作用。

Kordikowski等［51］在超临界流体 CO2中以 R-扁桃酸为拆分剂完成了麻黄素的拆分。在其实验中发现，在压强为300 MPa，甲醇为溶剂时，（1R，2S）-麻黄素-R-扁桃酸结晶出来，而（1S，2R）-麻黄素-R-扁桃酸由于较好地溶解在超临界流体CO2中没有结晶，要使其结晶，必须在压力为100 MPa，四氢呋喃为溶剂的条件下进行。通过改变压强使得消旋体分别以非对映体盐的形式结晶出来。

EditSzékely 等［52］采用两步超临界流体 CO2萃取完成了反式-1，2-环己二醇的拆分，他们采用（2R，3R）-酒石酸为拆分剂在第一步萃取过程中，在 20 MPa，33℃下，由于（R，R）-1，2-环己二醇与拆分剂在超临界流体CO2中结晶出来，而未结晶的（S，S）-1，2-环己二醇则溶于流体中，收集超临界流体，继续泵入超临界流体CO2，保持压强为20 MPa，调节温度为73℃以上，此时晶体分解，以（R，R）-1，2-环己二醇为主的对映体混合物被萃取出来，将两步萃取液进行处理后以甲醇为溶液，分别加入 （2S，3S）-酒石酸、（2R，3R）-酒石酸为拆分剂从而获得纯度较高的手性单体。

近年来，基于超临界流体作为流动相具有传质速度快、手性选择性高、分离效果好等特点而开发出的超临界流体色谱法［53～54］已应用于手性物质拆分。

2.4 光学活性水凝胶应用于手性药物分离

高分子水凝胶是一种经适度交联而具有三维网络结构的新型功能高分子材料。它不溶于水，但能显著地溶胀于水中并能吸收大量的水，且有很强的保水能力，在受到外界刺激时出现溶胀-塌陷转变的智能材料。所谓光学活性水凝胶是指构成水凝胶的聚合物具有旋光性，而螺旋结构作为影响手性分子光学活性的重要因素，已受到广泛关注。 Nakano和 Okamoto［55］对螺旋聚合物的合成方法进行了综述。典型的螺旋聚合物为DNA大分子。

Liu［56］及其合作者基于螺旋聚合物和水凝胶特性研制出了一种光学活性水凝胶。该光学活性水凝胶是由双键的N-炔丙基酰胺类单体与其他能合成螺旋聚合物的单体共聚合成出侧链带有双键的螺旋大分子在引发剂作用下与N-异丙基丙烯酰胺聚合而成。在考察合成水凝胶的手性拆分能力时，以N-苄氧羰基-D-丙胺酸／N-苄氧羰基-L-丙胺酸、（S）-（＋）-1-苯基-1，2-乙二醇 ／（R）-（-）-1-苯基-1，2-乙二醇为研究对象，发现该光学活性水凝胶对 L-氨基酸衍生物及（S）-（＋）-1-苯基-1，2-乙二醇具有较好的识别效果。他们认为该水凝胶具有手性识别能力主要是因为位于螺旋槽内的氨基酸残基构成了一个手性空间，该手性空间借助氢键作用达到识别效果。此外，他们还发现（S）-（＋）-1-苯基-1，2-乙二醇 ／（R）-（-）-1-苯基-1，2-乙二醇更易借助于氢键和空间尺寸因素和水凝胶发生作用。

邓建平等［57］也开发出一种新型光学活性水凝胶。他们在研究该水凝胶在手性分离中的应用时发现， 其对 R-（＋）-苯乙胺较 S-（-）-苯乙胺具有优先识别能力；而且在考察该水凝胶在色氨酸消旋体拆分时发现，其对D-色氨酸具有较好的识别能力。

2.5 手性金属表面应用于手性药物分离

手性表面，对我们来说并不陌生，比如在色谱分离中的手性固定相［58］、以及不对称合成中的手性催化剂［59］。 Gellman［60］对金属手性表面的形成做了一个说明：（1）一般情况下，金属表面是高度对称的，在表面吸附手性分子后，打破了表面的对称性；（2）金属表面吸附的分子能够形成手性模板；（3）金属表面由于存在台阶，折曲等结构打破了对称性，使得金属表面本身就具有手性。手性物质与手性表面的吸附能的差异是手性表面进行手性拆分的根源。

Horvath 等［61］在天然手性表面 Cu（643）实现了3-甲基环己酮（3-甲基环己酮）消旋体的动力学拆分。由于Cu（643）在热加工过程中出现了台阶、阶壁、折曲等缺陷使得该表面本身具有手性，他们发现（R）-3-甲基环己酮（R-3-MCHO）选择性地吸附在S构型的折曲位点上，因为在这些位点吸附能最大。由于对映体与金属表面吸附位点间的吸附能存在差异，这就使得吸附能小的先解吸下来。他们在320K温度下实现消旋体在手性金属表面的吸附，然后升温至360K解吸开始加快，由于解吸速度差异，在手性表面实现了手性拆分，对映体过量值达到50%以上（见图10）。

图10 R-3-甲基环己酮及3-甲基环己酮在Cu（643）R＆S 表面的分布

Shukla等［62］研究了手性纳米金颗粒在手性拆分中的应用。他们在合成纳米金颗粒后在其上分别涂覆了D-半胱氨酸、L-半胱氨酸、消旋体半胱氨酸。 进行上述修饰后，以（R）-环氧丙烯、（S）-环氧丙烯溶液为待吸附物质，发现经消旋体修饰后的表面不具有手性识别效果，但有一个共同点：手性单体与经修饰的金属表面发生作用后，旋光度都被增强了。他们在排除半胱氨酸与环氧丙烯的手性识别作用之后发现，经手性单体修饰的纳米金颗粒表面吸附环氧丙烯后旋光度被增强，从而预示着手性金属表面的手性识别效果。他们发现 （S）-环氧丙烯、（R）-环氧丙烯分别被选择性地吸附在经D-半胱氨酸修饰的纳米金表面和经L-半胱氨酸修饰的纳米金表面上，而其对映体仍保留在溶液中。

3 问题与展望

目前手性拆分面临的主要问题是手性识别剂的选择和缺乏对手性识别机制的深入理解，加强手性识别机理的理解将有助于我们根据待拆分的物质合理地选择手性识别剂，从而减少成本和不必要的浪费，也有助于我们优化拆分工艺和设计新型功能材料，如手性膜和手性表面的制备。手性识别剂的手性识别性能可以依靠计算机模拟软件来完成，如Gaussian，Material Studio等，主要是通过理论计算出识别剂与客体分子配合物的能量差异从而预测手性识别剂识别效果。通过分子模拟，我们可以设计出新型的手性识别剂。超临界流体CO2、双水相体系、离子液体作为三大绿色溶剂，将会在手性拆分领域大显身手。当然，双水相体系相对于有机相-水相两相体系而言，还处于起步阶段，目前面临的问题是基于水溶性聚合物双水相由于粘度较大和后处理较困难，限制了其应用。另一方面是双水相体系应用于手性拆分时手性识别剂的选用。手性识别剂必须是水溶性的，好在目前已有水溶性手性识别剂的开发如水溶性杯芳烃［63］、手性离子液［64～67］、手性表面活性剂［68～70］及 β-环糊精衍生物［71～73］。 关于双水相体系应用于手性拆分还可以从成相物质着手，即可以使成相物质同时具有手性识别效果。一方面可以将手性识别剂通过化学修饰接枝到成相聚合物上，另一方面离子液体由于被称为“设计者溶剂”，可以进行功能化设计，手性离子液正好符合上述条件。一般而言，双相识别效果要优于单相识别效果，就目前情况来看，双水相体系还处在单一识别剂阶段，能否引入另一种手性识别剂形成双水相双相识别体系是一个有意义的课题。

Progress on New Approaches for Chiral Separation

LI Liang-Hong， LI Fen-Fang， XING Jian-Min
（College of Chemistry and Chemical Engineering， Central South University， Changsha 410083， China）

Chirality was the most common natural phenomenon， since all biologically important molecules were chiral and exist in nature only as one of these two possible enantiomers.Chirality had profound effect on the metabolism .What was more， chirality exerts its effect on the following field such as medicine， food additives， pesticide， pheromone， spice， material and so forth.Especially， in the field of medicine， the two enantiomers had different pharmacological activity and it was only one of the two that had therapeutical effect， while the other was toxic or no effect.With the increasing demand for the optical was omers and the understanding of pharmacodynamics，how to obtain high purity chiral isomer was a confused problem.Consequently， the chiral separation had been paid more attentions for its unique advantages.So far， many systems had been used in the resolution of racemates，included organic-water two phase， aqueous two phase， chiral surface， optical active gel and so on.In this paper， novel system included above， were introduced.Current problems and prospects of future researches on the separation of chiral medicine were proposed.

chiral separation； aqueous two phase； chiral surface； optical active gel； chiral selector

（共73篇，略）

O 652.62 O 658.2

A

1671-9905（2011）04-0015-07

国家自然科学基金（项目编号：20956001），中南大学研究生学位论文创新基金（编号：2010ssxt138）

李芬芳（1964），女，湖南邵阳人，博士生导师，研究方向：双水相萃取及手性拆分，E-mail：lfflqq＠mail.csu.edu.cn

2011-01-20