我国科学家揭示铁泵蛋白Fpn1在铁代谢及免疫应激中的重要作用

本刊记者 王 辉

我国科学家揭示铁泵蛋白Fpn1在铁代谢及免疫应激中的重要作用

本刊记者 王 辉

2011年6月24日的国际著名学术期刊《Blood》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所王福俤课题组的研究论文“Ferroportin1 deficiency in mouse macrophages impairs iron homeostasis and inflammatory responses”。该论文在国际上首次以巨噬细胞中铁泵蛋白Ferroportin1（Fpn1）条件性敲除小鼠为实验模型，阐明了巨噬细胞Fpn1在维持机体铁稳态的重要作用，首次揭示了Fpn1—巨噬细胞—免疫应激间的体内网络调控机制。

必需微量元素铁是体内合成血红蛋白、肌红蛋白等重要蛋白的重要原料，参与氧的运输、细胞呼吸等重要生理过程。铁缺乏可导致细胞生长停滞甚至死亡，在人体表现出贫血症状；而在铁蓄积的状态下，二价铁与过氧化氢和脂质过氧化物反应，对细胞产生毒性。机体铁稳态代谢具有非常复杂而紧密的调控体系。在正常生理状态下，约5%的铁由肠道吸收满足人体日常生理需要，95%的铁来源于巨噬细胞，巨噬细胞吞噬裂解衰老的红细胞，然后将解离出的铁离子泵回血液中被再利用（Iron Recycling）。前期研究发现Fpn1在巨噬细胞表达并可能参与细胞铁外排过程。Fpn1突变可以引发以器官铁蓄积为主要症状的人类遗传病——血色病，晚期多伴有肝硬化、糖尿病等并发症；王福俤组通过流行病学调查发现中国人群中存在有Fpn1突变的血色病家系（未发表结果）。Fpn1在巨噬细胞参与铁稳态代谢中的分子机制目前还不十分清楚。

研究人员分别用L y s M-c r e与F4/80-cre小鼠与Fpn1-floxed小鼠杂交,制备了两种巨噬细胞Fpn1条件性敲除小鼠模型。在正常饲料饲养时，巨噬细胞Fpn1敲除小鼠表现出轻度贫血与肝脏、脾脏及骨髓巨噬细胞轻度铁累积的复杂表型；在注射葡聚糖铁或苯肼诱导溶血性贫血的实验中，Fpn1敲除小鼠巨噬细胞中累积了更多的铁离子；在缺铁粮食饲养时，Fpn1敲除小鼠表现为更严重的贫血表型，脾脏和肝脏铁水平与对照小鼠差异加大，提示Fpn1敲除后巨噬细胞铁动员受阻，同时还提示在正常饲料饲养的Fpn1敲除小鼠，肠道铁吸收起到了一定的代偿作用。进一步实验还发现巨噬细胞Fpn1缺失可导致小鼠炎症刺激细胞因子分泌异常，并最终证实是Fpn1外排细胞铁异常而影响了巨噬细胞免疫功能。本论文首次在小鼠体内提供了巨噬

科细胞中Fpn1是具有外排铁离子以及参与免疫功能的实验证据。实验进一步推测，巨噬细胞还可能存在其他未知的铁离子外排通道。本研究为深入理解巨噬细胞铁稳态调控分子机制提供了坚实的实验证据，为炎症感染以及铁代谢失衡相关疾病防治提供了重要理论依据。

“巨噬细胞与铁稳态”是国际研究热点，也是王福俤研究组的重要方向之一。王福俤研究组近年来围绕该方向还发现了新基因Mon1a调控巨噬细胞Fpn1细胞内转运（Wang F, et al. Nature Genetics，2007）、地中海性贫血致病基因HRI参与巨噬细胞铁代谢（Liu S, et al. Journal of Clinical Investigation, 2007）、遗传性血红蛋白缺陷小鼠的致病新基因Sec15L1参与转铁蛋白细胞内吞过程（Lim JE, et al. Nature Genetics 2005）以及离子通道蛋白家族TRPML1是细胞溶酶体二价铁离子通道蛋白（Dong XP, et al. Nature 2008）。

本文的第一作者是博士研究生张竹珍，参加本研究的还有研究生张帆、安鹏、郭鑫、陶云龙、吴谦、张玉超以及博士后沈媛媛和于昱等。本研究还得到了北京国家纳米科学中心聂广军博士、美国佛罗里达大学Mitchell Knutson博士以及澳大利亚昆士兰医学研究所Greg Anderson博士的合作支持。

上述研究工作得到国家自然科学基金委、科技部“973”、中国科学院百人项目及上海市科委经费支持。