苯甲酸雌二醇软膏治疗更年期综合征临床验证报告

北京大学第一医院（100034）郑淑蓉 杨欣

更年期是妇女从生育期进入老年期的过渡时期，部分妇女会出现潮热、出汗、睡眠障碍等症状。机体内最大的变化是卵巢功能衰退导致植物神经系统的紊乱，产生各种症状[1]。雌激素替代治疗能缓解更年期症状，提高中老年妇女的生活质量。苯甲酸雌二醇软膏（商品名：意泰丽®），为北京麦迪海药业有限责任公司（原北京石景山制药厂）研制的四类新药，是一种含雌激素的凝胶，可经皮肤涂抹而被吸收，不经胃肠吸收，避免了肝脏的首过效应，更适用于肝炎发病率高的国内妇女。

1 验证方案

1.1 研究目的：评估苯甲酸雌二醇软膏（商品名：意泰丽®）治疗更年期综合征的疗效和安全性。

1.2 研究设计：3个中心参加的开发性随机对照研究。

1.3 研究对象

1.3.1 实验组36例，对照组18例，总共54例。 按2:1随机表将对象分配在试验组和对照组。

1.3.2 选择标准 ①年龄45～65岁；②自然绝经半年以上或人工绝经术后；③有潮热等更年期症状并要求治疗；④E2<20pg/ml；⑤FSH>40mIU/ml；⑥3个月内未用HRT或其他针对更年期症状的药物，允许用维生素类、钙剂和抗高血压类药；⑦志愿参加，服从安排，能按要求随访者；⑧签署同意书。

1.3.3 排除标准 ①有下列疾病史者：血栓性静脉炎、血栓形成；严重肝、肾疾病；中风；雌激素依赖性肿瘤；子宫内膜增生；宫颈巴氏Ⅲ级以上；严重胆道病。②目前存在下列疾病者：未控制的甲状腺病、甲状旁腺疾患、肾上腺病及糖尿病；慢性疾患活动期；血栓性静脉炎、血栓形成；严重的消化道病。③长期使用下列药物者：抗痉、抗酸、利尿、降脂、肝素、糖皮质激素类药物。④ IUD未取出。⑤超声波检查子宫内膜厚度>5mm。⑥嗜烟、酒者。⑦内膜增生。⑧已知对雌激素和/或孕激素过敏。⑨恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌成功切除者除外）。⑩其他活动状态：筛选时有血压上升（收缩压>160mmHg或舒张压>100mmHg，患者服用抗高血压药物）；有临床意义的异常肝功能试验结果（大于正常上限的2倍）；内分泌疾病，除已控制的甲状腺疾病外；总胆固醇升高（>290mg/dl）；血栓性静脉炎，栓塞病或血栓栓塞病；营养吸收不良性疾病；肥胖（体重指数下降27）；吸烟；已知酗酒和吸毒；在筛选时3个月内用IUD；90天内使用雌激素和孕激素。

1.4 药品及用法

1.4.1 试验组 ①药物：苯甲酸雌二醇软膏。②来源：由北京麦迪海药业有限公司提供。③规格：为白色凝胶，每1.5g凝胶内含1.35mg苯甲酸雌二醇，相当于雌二醇0.98mg，铝管包装，每管含1.5g。④用量：每日使用量1.5g，一天一次。

1.4.2 对照组 ①药物：爱斯妥凝胶。②来源：法国法杏大药厂产品，由北京麦迪海药业有限公司提供。③规格：为白色凝胶，每1.8g凝胶内含1mg17β雌二醇，铝管包装，每管含量为80g。④用量：每日使用量1.8g凝胶，一天一次。

附表1 潮热症状表现及评分

附表2 其他症状

附表3 其他症状表现及评分

附表4 Kupperman评分的总疗效的判断标准

附表5 潮热治疗效果

附表6 不良反应程度分级

附表7 两组年龄、闭经年限和身高情况

附表8 两组症状Kupperman总评分的比较

附表9 两组症状Kupperman评分（以中位数计算）的比较

1.4.3 药物用法 ①每日早晨或晚间敷用（最好在沐浴后），敷于手臂、颈部、脸部、腹部或大腿处。②每月按日历1～24日，每日分别涂抹一次1.5g苯甲酸雌二醇软膏或1.8g爱斯妥凝胶，25日至月底停止使用；15～24日并用口服安宫黄体酮片共4mg（每日2片，每片2mg）。③两组使用药物疗程均为4个月。

1.5 检查指标

1.5.1 效果评价指标 ①症状评分方法：采用Kupperman评分法。②潮热症状：潮热后多汗是更年期雌激素不足的典型症状，与血管舒缩功能障碍有关，因此在轻、中、重评分基础上，再乘因子“4”。见附表1。③其他症状：见附表

附表10 轰热症状疗效的两组比较

附表11 两组用药前后血FSH和E2水平的变化

附表12 两组用药前后血生化指标

附表13 两组体重的变化

附表14 两组用药前后子宫内膜厚度的变化 （mm）

2、3。④Kupperman评分（以中位数表示）的总疗效的判断标准。见附表4。⑤潮热治疗效果。见附表5。

1.5.2 其他指标 血雌二醇水平；血FSH水平；体格检查：体重和血压；乳房检查；妇科检查：包括阴道细胞防癌检查和B超测量内膜厚度，如＞5mm，则取活体检查；实验室检查：①血尿常规；②血生化；肝功：ALT(SGPT)；肾功：Cr；血脂（TG、CHO、HDL-C、LDL-C）。

1.5.3 不良反应记录 记录有无如下症状：①恶心呕吐、乳房胀痛、头疼、白带过多；②程度分级。见附表6。

1.6 安全性判断 治疗前和治疗后1个月和4个月后的血压情况、体重增加、乳腺检查情况、内膜增厚及内膜活检情况以及实验室各项检查指标进行了比较。结果：①安全，无显著差异；②不安全，出现异常。

1.7 统计学处理 采用t检验和χ2检验、方差分析、秩和检验进行分析。

2 结果

2.1 两组对象资料的比较 包括两组年龄、绝经年限、身高和体重情况的比较。结果表明：两组对象资料十分相似，均无显著差异，具有可比性。见附表7。

2.2 治疗效果 在治疗前、治疗1个月和4个月时，两组Kupperman总评分（以中位数表示）。结果表明：两组的Kupperman总评分在用药1个月后都即有极显著的下降（P=0.0001）。计算其下降程度，以治疗为100%，治疗1个月和4个月，分别下降：试验组为52.3%和90.9%；对照组为44.6%和85.7%。两组症状总评分的下降情况极为相似，随着用药时间的延长，两组症状继续改善。见附表8。两组完成4个月疗程的对象各种症状疗效的结果比较，两组之间无显著统计学差异。见附表9。

因雌激素低下引起的绝经期症状中轰热症状最具代表性，其治疗效果的比较结果表明：轰热症状的改善两组均极为显著，用药第一个月时，两组评分完全缓解分别为36.1%和27.7%。用药4个月两组的轰热治疗效果完全缓解率为83.3%及72.2%。见附表10。

血FSH下降（均为P＜0.001），血E2水平上升（均为P＜0.001）。其水平达生育年龄卵泡早期低水平。两组之间FSH下降情况无明显差异（P＞0.05），且E2的上升也无明显的差异（P＞0.05）。见附表11。

血生化指标的结果显示：两组药物均未见对肝、肾功能及血脂有影响。

2.3 安全性

2.3.1 血压的变化 试验组及对照组治疗前后血压无明显改变。

2.3.2 体重的变化 两组体重在用药前后均无显著的变化。见附表13。

2.3.3 乳腺的变化 用药前对照组有2例、试验组有1例乳房有结节，治疗后无变化。

2.3.4 子宫内膜厚度的变化 实验组用药前后子宫内膜的厚度增加，但平均厚度小于5mm。见附表14。

2.3.5 副反应发生情况 ①一般副反应：两组用药出现的副反应主要表现为乳房胀痛、白带增多，其中试验组乳房胀痛有18例（50.0%），对照组有9例（44.4%），白带增多试验组30例（83.3%），对照组14例（77.8%）。两组的发生率之间无统计学差异。一般症状均较轻微。②皮肤反应：试验组有用药局部瘙痒2例，轻度脱皮2例。

2.3.6 实验室指标 两组的血尿常规用药前后无统计学的差异。

2.4 阴道出血情况 试验组36例中在使用孕激素时出现撤退性出血有30例，发生率为83.8%，对照组18例发生撤退性出血者14例，发生率77.8%。

3 结论

苯甲酸雌二醇软膏（商品名：意泰丽®）是一种治疗绝经期症候群效果良好并且安全的药物。