罗红霉素合成工艺研究

马昌东 徐鸿 李新柱 谢四清

罗红霉素合成工艺研究

马昌东 徐鸿 李新柱 谢四清

硫氰酸红霉素与盐酸羟胺反应生成红霉素A-9-肟，红霉素肟与甲氧基乙氧基氯甲醚反应生成罗红霉素。实验研究了反应温度、反应时间对罗红霉素质量的影响，得到优化的反应条件为:甲醇钠及甲氧基乙氧基氯甲醚的滴加时限为10 min、30 min，滴加甲醇钠的温度应在-5℃，滴加甲氧基乙氧基氯甲醚的温度应控制在≤-10℃，该条件反应时罗红霉素的收率为105%以上。

红霉素肟;罗红霉素;滴加温度;工艺研究

1 前言

罗红霉素(roxithromycin)，为9-0-甲氧乙氧甲氧肟红霉素，是20世纪80年代开发的十四元环大环内酯类抗生素，它属于光谱抗生素，对敏感的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌有效，对军团菌、支原体、衣原体所致的感染等也有较好疗效［1-3］，而且罗红霉素对胃酸稳定，吸收率高、疗效好、不良反应小。目前已经在世界广泛应用，现有罗红霉素的合成工艺研究，对罗红霉素的合成副产物研究很少，随着社会经济的快速发展，药品标准对罗红霉素杂质的限度要求愈加严格，因此质量因素决定着能否适应国际、国内市场需求。笔者着重研究了罗红霉素合成工艺条件及投料比对质量的影响。

2 实验

2.1 仪器和试剂 仪器:红外光谱检测仪(天津)、高线液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)、酸度计。

材料:三乙胺、盐酸羟胺、硫氰酸红霉素(含量≥82%)、甲醇钠、甲氧基乙氧基氯甲醚、氢氧化钠、甲醇、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、冰醋酸(均为工业品)。

2.2 方法

2.2.1 红霉素肟的合成 在500 ml四口烧瓶中，投入甲醇90 g，三乙胺42.5 g，硫氰酸红霉素100 g，搅拌至溶解，加入盐酸羟胺43 g，升温至35℃反应30 h，然后升温至45℃反应30 h，降温至20℃以下，滴加水180 g，抽滤得肟盐。将肟盐投入1000 ml四口烧瓶中，加甲醇150 g，搅拌加入20%氢氧化钠至完全溶解，测pH10.5～11.0;滴加水320 g，搅拌结晶1 h，温度18～24℃，抽滤，烘干，得红霉素肟77 g，含量96.1%。

2.2.2 罗红霉素合成 取50 g红霉素肟溶解于120 gDMF中，搅拌降温至-5℃，缓慢滴加甲醇钠14.8 g，搅拌10 min，继续降温至-10℃于30 min缓慢滴加甲氧基乙氧基氯甲醚10 g，保温反应20 min，加入冰醋酸5 g。减压回收DMF(回收率≥90%)，加入甲醇110 g加热至60℃搅拌至溶解，抽滤，于35℃滴加20%氢氧化钠溶液至pH10.5～11.5，缓慢滴加水130 g，降温至25℃以下结晶1 h，抽滤，烘干，得罗红霉素52.5 g，含量96.5%，收率105%。

2.3 检验 罗红霉素检测方法为液相色谱仪检测，采用2010版中国药典规定的检验条件，条件如下:

色谱柱:迪马十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，孔径为10 nm，碳填充率为19%。

流动相A:0.067 mol/L磷酸二氢铵溶液(用三乙胺调节pH值至6.5)-乙腈(65∶35);

流动相B:v(水)∶v(乙腈)=30∶70

3 结果与讨论

4 结论

罗红霉素合成工艺条件如下:甲醇钠、侧链滴加时间为10 min、20 min，甲醇钠、侧链滴加温度分别为-5℃、-10℃为好，总收率可达105%以上。

［1］ 覃宁．罗红霉素工艺研究．广东药学，2003，13(6):23-24．

［2］ 魏玮，陈向东．罗红霉素对临床感染常见致病菌的PK/PD研究．药学进展，2010，34(1):36-39．

［3］ 闫峰，马忠青．罗红霉素合成工艺改进．河北化工，2006，29(6): 28-29．

［4］ 胡国强.罗红霉素合成工艺改进.中国抗生素杂志，29(10): 588-589．

［5］ 陈小红.罗红霉素合成工艺改进.科技咨询导报，2007，4 (09):89．

476000 上海现代哈森(商丘)药业有限公司

3.1 反应时间对罗红霉素合成的影响 按照上述实验方法分别考查反应时间对罗红霉素合成过程的影响，结果见表1。由表1可以看出，甲醇钠和侧链的滴加时间分别是10 min、30 min时反应结果最好，甲醇钠滴加过快会导致反应不完全，杂质含量变大;侧链滴加过快也会造成杂质含量变大。

含量按液相图谱峰面积计算。

3.2 反应温度对罗红霉素合成的影响

按照上述条件考察反应对罗红霉素合成过程的影响，结果见表2．

表1

序号 甲醇钠滴加时限 侧链滴加时限 杂质含量% 主含量% 收率% 1 2 5 4.72 95.01 99.5 2 5 10 4.3 95.5 102 3 10 20 3.8 96.8 105 4 15 30 4.02 95.4 102.4 5 15 45 4.12 95.2 100 6 15 60 4.36 95.02 99

表2

由表可知，滴加甲醇钠时反应温度-5℃较好，滴加侧链时反应温度-10℃为佳。

序号 甲醇钠滴加温度 侧链滴加温度 杂质含量% 主含量% 收率% 1 5 0 4.72 95.01 99.5 2 0 -5 4.3 95.5 102 3 -5 -10 3.8 96.8 105 4 -5 -15 4.02 95.4 102.4 5 -5 -20 4.12 95.2 100 6 -5 -25 4.36 95.02 99