三维B片的工艺改进研究

周国波 陈茹芳 张晓民 廖朝逢

三维B片的工艺改进研究

周国波 陈茹芳 张晓民 廖朝逢

目的解决三维B片的裂片，崩解迟缓等质量问题。方法采用不同固有黏度和不同用量的HPMC，改变制备工艺制备三维B片。结果找到适合不同固有黏度的羟丙甲纤维素(HPMC)在生产中的使用浓度。结论制备三维B片应首先测出HPMC的固有黏度再考虑使用浓度。

三维B片;工艺;羟丙甲纤维素(HPMC);浓度;黏度

三维B片是促进人体神经纤维的再生，恢复神经功能，消除神经炎症的一种高级神经营养剂。主要含高浓度的维生素B1、B6、B12，对因缺乏B族维生素所引起之神经官能症候群，包括糖尿性的，妊娠及病毒性感染(如感冒、腮腺炎、风疹等)后的多发性神经炎均有效。主要用于三叉神经痛、脊骨痛、坐骨神经痛、周期性偏头痛、周围性面神经麻痹、肢体麻木等症、对消耗性疾病及其康复期可作辅助治疗剂［1］。

1 材料与仪器

1.1 材料 维生素B1(湖北华中药业有限公司);维生素B6(帝斯曼维生素有限公司);维生素B12(河北华荣制药有限公司);淀粉(德峰淀粉厂);硬酯酸镁(安徽山河药用辅料有限公司);乳糖(新西兰乳糖有限公司);低取代羟丙纤维素(L-HPC，西安惠安纤维素化工有限公司);羟丙甲纤维素(HPMC，西安惠安纤维素化工有限公司，批号1606A015; 1612A036;湖州展望化学药业有限公司，批号040925);乙醇(顺宁葡萄糖药业有限公司)

1.2 仪器 EDE3型电热鼓风干燥箱(BINOER);FL-Ⅱ型热风循环干燥柜(广州雅达干燥设备厂);FR-200型电子天平(A＆D company Limited)NDJ-1型旋转式黏度计(上海莱盟机械有限公司);2B-1D智能崩解仪(天大天发科技有限公司); YD-20智能片剂硬度仪(天津大学无线电厂);LYK-160摇摆式颗粒机(丹东市制药机械有限公司);HLSY-400型湿法混合颗粒机(上海信宜制药机械厂);ZP-40旋转式压片机(上海信源制药机械有限公司)。

2 方法与结果

2.1 药物制备

2.1.1 素片基本处方 维生素B1:100 g;维生素B6:100 g;维生素B12:0.2 g［1］;辅料适量制成1000片。

2.1.2 素片的制备 精密称取主辅料混合均匀，用5%羟丙甲纤维素+50%乙醇液制粒，70℃～75℃干燥，加入硬脂酸镁混匀压片。每片含维生素B1100 mg，维生素B6100 mg，维生素B120.2 mg。

2.1.3 粘合剂的配制 羟丙甲纤维素先用少量乙醇湿润，待溶解后，再加入适量乙醇及纯化水，边加水边搅拌，配成5%羟丙甲纤维素+50%乙醇液(羟丙甲纤维素溶解后用胶体磨研均匀)备用。

2.2 测定方法

2.2.1 黏度的测定 取HPMC适量，按干燥品计算，加90℃水制成2.0%(g/g)溶液，充分搅拌约10 min，置冰浴中冷却，冷却过程中继续搅拌，逐去气泡并调节重量;用NDJ-1型旋转式黏度计1号转子60转/min，在(20±0.1)℃测定［2］。

2.2.2 崩解时限检查法 (中国药典2005版二部附录X A崩解时限检查法)采用升降式崩解仪。将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂与金属支架上，浸入1000 ml烧杯中，并调节吊篮位置，其下降时筛网距烧杯底部25 mm，烧杯内盛有温度371℃的水，并调节水位高度使吊篮上升使筛网在水面下15 mm处。取供试品6片，分别置于上述调篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查［2］。

2.2.3 硬度的测定法 采用智能片剂硬度测定仪，径向加压测定6片的硬度，取其平均值。

2.3 试验设计 为了保证三维B成品的质量符合中国药典的要求。(根据2005年中国药典的规定，薄膜衣片的崩解时间＜30 min)［2］。对素片的质量制定了内部的标准。素片硬度要求＞65(N)，崩解时间＜25(mins)。以下试验方法是针对三维B片(素片)的处方工艺改进，主要是不同黏度黏合剂的使用浓度问题。

2.3.1 处方设计 本片采用湿法造粒，因此需加入黏合剂［3］，保持每片的载药量，以黏合剂HPMC浓度和HPMC固有黏度［4］作为自变量，设计了18个处方变量(见表1)，固定其他因素，调整其他辅料的量，保持片重，加入1%的硬脂酸镁作为润滑剂。压片后进行硬度和崩解时间的检验，从而筛选出符合生产需要的处方。

2.3.2 黏度与浓度关系 从表1可见，当温度一定时，粘度随浓度变化，浓度增加，粘度也随之增加［5］。黏度与浓度大体上成指数比例关系;在生产使用中适合的黏度为0.2173pa.s，0.2105pa.s，0.2776pa.s。相信其适合黏度是一范围值。

表1 处方变量

2.3.3 处方筛选 通过测定压片后硬度和崩解时间，来判断其压片效果从而选择适合不同固有黏度的羟丙甲纤维素(HPMC)在生产中的使用浓度。

2.4 结果

2.4.1 药物硬度和崩解时间的测定 处方1，2，3，4，7，8，13，18因黏度远不达使用要求，不能顺利制粒、压片，所以把处方1，2，3，4，7，8，13，18排除。其他处方药物测得的硬度和崩解时间见如表2

表2 药物的硬度和崩解时间

2.4.2 处方优化 从内部的标准:素片硬度要求＞65(N).崩解时间＜25(mins)来分析，可以看出上表2处方中符合要求的有处方 6，10，15。处方 6的 HPMC固有黏度为0.0175pa.s，HPMC浓度为5.0%;处方10 HPMC固有黏度为0.0362pa.s，HPMC浓度为3.5%;处方15的HPMC固有黏度为0.0525pa.s;HPMC浓度为3.0%。所以处方中黏合剂的使用应根据高，中，低黏度确定为5.0%，3.5%，3.0%+50%乙醇液，再按照2.1.2的操作压片。

3 讨论

HPMC是一种水溶性的聚合物，能够在冷水中溶解。有三种溶解方法:①取所需数量的热水，放入容器中加热至75℃以上，在慢慢搅拌下逐渐加入，逐渐被分散，形成均匀的浆，在搅拌下冷却溶液。②或者将1/3或2/3的冷水加热至75℃以上，加入纤维素，得到热水浆料，再加入剩余量的冷水，保持搅拌，冷却得到的混合物即成。③有机溶剂湿润法:将HPMC用有机溶剂，如乙醇、乙二醇或油预先分散或湿润，然后加水溶解，则此时HPMC也可以顺利地溶解［6］。由于三种主药均有引湿性，用水溶解HPMC，造成粘合剂中的水分向主药转移。而且，把HPMC直接加进水中，会产生凝聚。不仅溶解速度慢，而且容易产生小团，与辅料混合不均匀，影响崩解。不利于实际生产。所以，采用有机溶剂湿润法，用适当比例(乙醇/水)有机溶剂系统进行润湿和分散。粘度随浓度变化，浓度增加，粘度也随之增加。相同粘度级别的HPMC，在不同浓度下，跟不同浓度的乙醇混合，粘度也不同。可根据实际需要进行调整选择［5］

羟丙甲基纤维素(HPMC)的用量不足或者浓度配比不当，容易造成制得的颗粒粘合力不够或者产生的细粉过多，使填充在模孔内的容量不均［7］。同时，压缩时空气不能排出，解除压力后，空气体积膨胀而导致裂片。HPMC浓度大，容易导致颗粒变硬，需用较大的压力。压力越大，颗粒间的距离越近，产生的朔性形变越大，压成的片剂硬度也越大，崩解时间延长。但当压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小，进而出现裂片。HPMC浓度低，制得颗粒硬度小，易受压破碎，压成片剂的孔隙和孔隙径大，水分容易透入，崩解快，不过很容易发生裂片的现象;粘合剂(HPMC)浓度高，粘合力大，崩解时间延长。HPMC水溶液或醇溶液具有一定黏性，用它作黏合剂，能在颗粒表面形成一层膜，有利于药物稳定，特别适合与对不稳定药物作黏合剂［8］。而且HPMC具有表面活性，能有效地提高难溶性药物的溶出，改善片剂质量。

通过实验优化，在生产中要避免裂片和崩解迟缓的现象出现，首先测出HPMC的固有黏度再考虑HPMC的使用浓度。要根据不同的黏度去使用不同的浓度。不可以盲目的按照原处方工艺去生产。一般药厂生产中HPMC的固有黏度只有高(0.0525 pa.s)，中(0.0362 pa.s)，低(0.0175 pa.s)3种。HPMC固有黏度为0.0175 pa.s，HPMC浓度为5.0%; HPMC固有黏度为0.0362 pa.s，HPMC浓度为3.5%;HPMC固有黏度为0.0525 pa.s;HPMC浓度为3.0%。

4 结束语

药用辅料是药物制剂中的重要组成部分，在药物制剂制备过程中有利于成品的加工;提高药物制剂的稳定性，生物利用度和患者的顺应性;有助于从外观鉴别制剂;改善药物制剂在储存或应用的安全性及有效性。在处方中主药不变的情况下，合理的应用各种药用辅料，使生产的药物达到中国药典的标准，更好地提高药品的内在质量已经是药品生产中的关键问题［9］。

［1］方新平.薄膜包衣法提高维乐生片质量稳定性.广东药学，1999，9(4):36-37.

［2］国家药典委员会.中国药典.2005版第二部附录X.化学工业出版社，2005:71.

［3］崔福德.药剂学.人民卫生出版社，2004:111-141.

［4］Ranga KVR，Devi KP，Buri P.Influence of molecular size and water solubility of the solute on its release from sweling and erosion con-troled polymeric Inatrices.J Controlled Release，1990，12 (1):133.

［5］R.C.罗.P.J.舍斯基.P.J玮勒.郑俊民主译.药用辅料手册.原著第四版.北京:化学工业出版社，2005:335-347.

［6］林东武，俞定，孙朝珊.药用辅料羟丙基纤维素的应用.海峡药学，2003，(1):1.［7］中国粉体网.羟丙基甲基纤维素(HPMC).产品库 .http://www.cnpowder.com.cn/products/ view.php?id=23769，2006，05.

［8］单玉华.羟丙基甲基纤维素(HPMC)在片剂生产中的应用.齐鲁药事，2004，23(2):2.

［9］R L Feller，M Wilt.Evaluation of cellulose ethers for con servation.Getty Conservation Institute，1990.

ObjectiveTo solve the splitting and the disintegrating slowly of the Trivitaminns B tablets. Methods Adoption dissimilarity proper sticky the HPMC of degree and different dosage，the change making craft makes Trivitaminns B tablets.ResultsFind out an in keeping with dissimilarity proper sticky HPMC of degree was in the usage density in the production Conclusion Make the Trivitaminns B tablets proper sticky degree that should test to find out HPMC first then consider usage density.

Trivitaminns B tablets;Craft;HPMC;Density;Sticky degree

518101深圳市宝安区人民医院

三维B片是一种薄膜衣片，素片质量对成品的质量有较大的影响。在生产过程中，由于黏合剂使用时，不同黏度的羟丙甲纤维素(HPMC)都被配成5%的浓度使用，导致素片的硬度不够或崩解迟缓，成品易出现裂片、崩解迟缓的质量问题。为了保证成品的质量，对素片在硬度和崩解时间方面作了一定控制标准。其中黏合剂羟丙甲纤维素(HPMC)是影响素片硬度和崩解时间的显著因素。所以羟丙甲纤维素(HPMC)的正确使用是解决问题的关键，有利于提高素片的内在质量，减少返工率，提高产成品率，节约生产成本。