双环醇片预防抗结核药物所致肝损害的疗效分析

上海市肺科医院（200433）张青 范林 崔海燕

减少肝功能损害以保证完成全程化疗方案是抗结核治疗亟待解决的问题。近年来，笔者对初治肺结核患者在抗结核药物治疗的同时，予双环醇片或甘草酸二铵胶囊同服以预防药物性肝损害，并对其效果进行对比观察，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象 将2007年9月～2010年1月在本院住院治疗的初治肺结核患者，随机分为试验组和对照组。试验组218例，其中，男性140例，女性78例；年龄l5～86岁，平均50.4岁，HBsAg(+)25例。对照组217例，其中，男性143例，女性74例，年龄15～85岁，平均51.1岁；HBsAg(+)24例。两组具可比性。

1.2 选例标准 ①所有病例均符合1998年中国结核病分类法的标准；②均无心肝肾等严重合并症；③治疗前均没有用过抗结核药物；④治疗前谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和血清总胆红素均在正常范围内。

1.3 治疗方案 两组均选用同一化疗方案，即2HRZS(E)／4HR。H：300 mg，1次／d；R：450 mg，1次／d；Z：1500 mg，3次／d；S：750 mg，1次／d，肌内注射E：750 mg，1次／d。试验组同时口服双环醇片75mg·d-1(每次25mg，每日3次)；对照组化疗方案疗程与试验组完全相同，同时口服甘草酸二铵胶囊450mg·d-1(每次150mg，每日3次)，总疗程6个月。

1.4 临床观察指标 治疗前均行谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、血清胆红素、血清白蛋白(ALB)及甲、乙、丙、丁肝炎病毒检测，血常规检查，X线胸片检查及痰结核菌涂片和培养。治疗期间，每月复查肝功、肾功及痰抗酸染色厚涂片。强化期每半月检查一次肝功，当出现胃肠不适、腹胀、纳差、消化不良、皮肤或巩膜黄染、肝区不适时，随时检查肝功能。

1.5 中断抗结核化疗标准ALT大于正常值3倍(ALT>120 U／L)，和／或SB大于正常值2倍(SB≥35μmol/L)，经短期强化保肝治疗（强化保肝治疗选用甘利欣、肌苷、维生素C等静脉给药，但观察组仍继续服用双环醇片）ALT及SB进行性升高者。

1.6 重新调整化疗方案标准应用抗结核药后出现重度肝功能异常以及因肝功异常停用抗结核药物并行保肝治疗后各项指标正常而恢复原化疗方案后短期内又出现肝功能异常者。

1.7 统计学处理 采用SPSS11.0软件。两组间率的比较用χ2检验。

2 结果

2.1 两组发生肝损害情况比较 在治疗6个月内，试验组肝损害发生率为4.1%，比对照组（12.4%）低（P<0.01），见附表1。两组HBsAg阳性病人中，试验组肝损害发生率为8.0%，比对照组（33.3%）低，（P<0.05），见附表2。

2.2 中断或重新调整化疗方案情况比较①两组中断化疗者，试验组有5例（2.3%），对照组有l5例（6.9%），两组比较导致抗结核化疗中断的差异性非常显著（χ2=5.289，P<0.05）。②调整化疗方案者，观察组有3例（1.4%），对照组有10例（4.6%），两组差异性非常显著（χ2=3.919，P<0.05）。③其他不良反应，两组治疗期间无明显心血管、肾功能、消化道及过敏性皮疹等毒副反应。

附表1 两组发生肝损害情况比较

附表2 两组HBsAg阳性病人发生肝损害情况比较

3 讨论

异烟肼、利福平及吡嗪酰胺是目前推荐的肺结核短程化疗的基本药物。但这3种药均对肝功能有一定影响，可导致药物性肝损害，统计表明可逆性中度转氨酶升高的比例为15.0%～30.0%[1]。因此，结核合并乙肝患者进行抗结核治疗往往容易出现或加重肝脏的损害。

近年来，随着人口流动增加，城市结核病有相对增多的趋势，特别是老年以及各种慢性病如糖尿病、肾病、肿瘤、艾滋病等自身免疫功能多较低下的结核患者增加，他们主要脏器如肝、肾均有不同程度的衰退，药物在体内消减时间延长，也预示出现药物性肝肾损害的几率增加[4]。抗结核药引起肝损害大多发生在用药的1～8周，其机制一般认为是过敏反应抑或毒性反应。保肝治疗在一定程度上可解除抗结核药对肝功能的损害。因此，肺结核患者抗结核化疗时重点选用保肝药，对于减少或避免因结核药所致肝损害造成的不规则化疗具有一定意义。

双环醇片商品名为百赛诺，化学名为4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯。基础研究显示[5～8]，双环醇对刀豆蛋白A、顺铂、四环素、酒精以及肝脏热缺血再灌注等引起的实验性肝损伤均具有明显保护作用。双环醇可促进部分肝切除大鼠肝细胞再生，影响小鼠肝脏基因表达谱。

双环醇诱导27-和70-kDa热休克蛋白过表达，从而抑制细胞核因子NF-кB表达密切相关，通过清除自由基，达到保护肝细胞膜和线粒体，使肝细胞核DNA免受损伤及减少细胞凋亡的发生从而起到保肝作用[9][10]。

Ⅰ～Ⅳ期临床试验结果显示双环醇片服用方便，安全性好，有明显的保肝降酶作用[11-13]。近期研究表明，双环醇片对由抗肿瘤药物引发的肝损害亦具有明显的预防和治疗作用[14]。

本文结果提示，在抗结核治疗的同时服用双环醇片，不论肝损害发生率，还是中断或调整化疗方案率，试验组与对照组比较差异性均非常显著，说明双环醇片能较好地减少肝损害的发生，保障抗结核化疗的顺利进行，且服用方便，安全性好，值得临床推广应用。