ghrelin与功能性消化不良

蔡顺天，王巍峰，杨云生 审校

1.解放军总医院消化科，北京 100853;2.南开大学医学院

ghrelin是1999年Kojima等发现的生长激素促分泌激素受体(GHSR)的内源性配体，由28个氨基酸组成的一种脑肠肽，它在体内主要由胃X/A样细胞分泌。除了可以刺激生长激素释放以外，ghrelin与胃肠道功能、能量代谢、垂体内分泌功能、免疫因子、心血管系统，甚至肿瘤等密切关系，显示了其功能的多样性［1-2］。功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是消化内科门诊常见疾病，症状包括餐后饱胀不适、早饱、上腹痛、上腹、烧灼感等。FD发病率较高，严重影响人类的健康，越来越受到人们的关注。新近的研究表明ghrelin与FD有密切关系，FD患者血清ghrelin水平较正常对照组发生改变，通过改变血清ghrelin水平也可影响FD患者胃肠道状态［3］。本文就此关系作一介绍。

1 ghrelin及其在胃肠道的作用

ghrelin是目前唯一的GHSR的内源性配体，循环中的ghrelin主要由胃X/A样细胞产生，有酰基化和去酰基化两种存在形式。在血液中，酰基化的ghrelin只占很少的一部分，其酰基化过程由ghrelin酰基转移酶(ghrelin O Acy ltrasferase，GOAT)完成。在功能上，酰基化ghrelin通过GHSR-1a发挥作用，而GHSR-1a广泛分布于人体各个组织，如下丘脑、垂体、海马、大脑皮质、胃、肠、胰、肾、心肌、肾上腺、肺、卵巢和肌肉等。由此可见，ghrelin在消化、神经、内分泌、心血管、生殖及免疫系统方面均可能起作用［4］。去酰基化ghrelin可能通过非GHSR依赖的途径对胃肠功能、内分泌、免疫功能等产生部分影响［5］。但酰基化修饰对于ghrelin与受体GHSR结合以及通过血脑屏障是必要的，故目前仍认为酰基化ghrelin是其主要的活性形式。

大脑和胃肠道之间通过神经及激素相互影响，共同调节食欲、进食、消化，形成脑-肠轴。消化不良则是脑-肠轴失衡的表现。空腹、进食及消化过程会引起许多胃肠激素的分泌，如GLP-1、SS、淀粉不溶素、瘦素、胃动素、ghrelin等，而这些胃肠激素也会反作用于这些过程，当这些激素分泌异常时就可能导致消化不良的发生。ghrelin是近年来发现的一种脑肠肽，其初始结构、氨基酸序列与胃动素相似，有36%的同源性，故又被称为胃动素相关肽。许多研究表明ghrelin有促进食欲、促进胃酸分泌和类似胃动素样的促进胃排空、增强胃动力的胃肠道运动效应，并与神经肽、增食因子协同作用，增进摄食。实验表明ghrelin可以通过迷走神经增加胃的排空率，促进胃动力［5］。但也有实验显示，ghrelin受体拮抗剂和神经肽Y(NPY)的免疫失效可以阻断中枢给予ghrelin所致的促动力作用，而不能阻断外周给予ghrelin的促动力作用，提示ghrelin这些功能的实现有通过迷走神经通路，也有通过血分泌、旁分泌直接作用于胃肠道特异受体［6-7］。除了增加胃动力，ghrelin还能缩短小肠移行性复合运动(MMC)的周期［8］。

2 功能性消化不良

消化不良根据其病因可分为器质性消化不良(OD)和功能性消化不良(FD)两大类。OD的病因包括消化性溃疡、胆石病、胃食管反流病、良恶性肿块等消化道疾病，也可由其他系统疾病引起。而FD则无明确的病因，属于功能性胃肠病中胃十二指肠疾病中的一类，以往也称作非溃疡性消化不良、特发性消化不良等。FD是消化系统常见疾病，临床上主要表现为恶心、呕吐、饱胀、上腹疼痛等。按照最新的罗马Ⅲ分类诊断标准，功能性消化不良按其临床表现可分为餐后不适综合征(PDS)和上腹痛综合征(EPS)两大类。

罗马Ⅲ标准的时间要求是在诊断前症状至少存在6个月，且最近3个月内症状活动。FD的症状标准必须包括以下的一项或多项:① 餐后饱胀不适;② 早饱;③上腹痛;④ 上腹烧灼感，并且无明显的器质性病变能够解释上述症状。其中PDS的诊断标准是:①进食普通量的食物后出现餐后饱胀感，每周发作数次;②早饱致使不能完成平常餐量的进食，每周发作数次。PDS的支持诊断有:① 出现上腹胀、餐后恶心或过度嗳气;②可与EPS并存。EPS的诊断标准:① 至少中等程度的上腹部疼痛或烧灼感，每周至少1次;②上腹疼痛为间断性;③疼痛不放散或不存在于腹部其他区域、胸部;④ 腹痛不因排便或排气而缓解;⑤ 不符合胆囊或Oddi括约肌功能紊乱的诊断标准。EPS的支持诊断有:①疼痛可为烧灼样，但不向胸骨后传导;②上腹痛通常与进食有关，进食可诱发或缓解疼痛，但是禁食时也可发生;③ 可与 PDS并存［9-10］。

尽管FD的发病机制还不清楚，以下这些因素可能在其发生、发展过程起重要作用:① 内脏高反应性:包括对胃肠道扩张、胃酸、慢性炎症的敏感性增高;②胃肠道动力障碍:包括餐后胃窦低动力、胃体舒张减弱、胃排空能力降低、胃电活动节律改变、胃食管返流、胃十二指肠返流等;③内分泌和/或神经传导异常，FD患者常伴有血清胃肠激素的改变，而中枢神经系统或肠神经系统调节异常也可导致胃肠运动障碍;④胃酸分泌改变:包括胃酸分泌过多，幽门螺杆菌感染等;⑤精神心理因素，可能通过影响内分泌及神经传导作用于胃肠道;⑥ 遗传因素:易感基因的遗传［3］。由此可见FD是一种生物、心理及社会多因素共同作用的疾病。

3 ghrelin与FD

食物从进入口腔到到消化、吸收及排泄的整个过程均会引起胃肠激素分泌情况的变化，而胃肠激素的改变会引起肠道功能的改变从而影响食物的消化、吸收及排泄，当机体的胃肠道不能完成这样的适应时，便会出现功能的障碍。大量研究表明一些胃肠激素分泌紊乱与FD患者胃肠运动功能障碍密切相关，如胃动素、瘦素、胆囊收缩素、血管活性肠肽、ghrelin等。ghrelin因其促进胃肠动力作用，受到不少关注，新近的研究提示ghrelin与FD有一定的关系(见表1)。

表1 ghrelin与FDTab 1 Ghrelin and functional dyspepsia

由表1可以看出，ghrelin与FD的关系还无一致的结论，而且关系复杂。Lanzini等还在观察中设计了麦胶性肠病组，得出患者ghrelin水平升高是由于营养不良导致，而不是肠道黏膜炎症。然而，Stec-Michalska的研究则显示FD患者中伴H.pylori(+)者血清ghrelin水平较 H.pylori(－)高，提示与炎症有一定关系［18］。Akamizu等的观察表明，老年女性患者血清ghrelin水平显著低于健康年轻女性，而老年男性与其对照组则无此发现，但同时也指出先前Kellokoski的研究提示雌激素可促进ghrelin分泌，故结果有待调整。此外，还有学者观察到消化道溃疡患者血清ghrelin水平较正常对照组高，提示胃肠道黏膜损坏也可影响ghrelin的分泌［19］。血清ghrelin水平与胃排空关系也同样存在争论，有研究提示大部分FD患者存在胃排空延迟，且酰基化的ghrelin与胃排空Tmax有显著关系(P ＜0.01)［16］，而另外一些研究则观察不到这种现象。在精神心理状况与ghrelin方面，Shinomiya指出酰基化的ghrelin血清水平与FD患者症状程度相关，国内陈莹的研究提示精神心理状况与FD患者症状程度相关，但相关研究均未显示精神心理状况与血清ghrelin水平有密切关系［14-15］。但值得注意的是，以上相关研究均提示FD患者餐前、餐后ghrelin水平无明显变化，而健康对照组中则观察到了有统计学差异的变化，说明FD患者ghrelin水平无反应性变化可能在发病过程起一定的作用。而且大多数研究倾向酰基化的ghrelin与PDS型FD有一定关系，也进一步支持胃肠动力障碍在功能性消化不良发病中的作用。

在实验性研究中，Masuda等发现小鼠静脉内注射ghrelin可诱发胃的收缩反应，阿托品和迷走神经切断术可以阻断这种效应［20］。另一些动物研究则发现ghrelin及其激动剂-生长激素释放肽6可以显著增强小鼠的胃排空，ghrelin的刺激作用较后者更强，且ghrelin的作用呈剂量依赖性，同时指出ghrelin及其激动剂是通过兴奋肠神经系统的胆碱能神经和迷走神经来加快胃排空［21］。在上述动物实验发现增加体内ghrelin水平可以促进胃排空之后，Murray等研究了ghrelin对糖尿病胃轻瘫患者胃排空的影响。结果发现静脉注射ghrelin可以增强糖尿病胃轻瘫患者的胃排空，认为ghrelin及其类似物将成为一类新的胃动力促进剂［22］。此外，Akamizu等在实验性研究中，则对FD患者(n=6)行静脉注射ghrelin，结果显示可以提高患者饥饿感和食欲，且成剂量依赖关系，但无统计学差异(P=0.084)。这种效果延续到了停止注射后1周，特别是心理状况改善明显的患者，提示ghrelin有可能成为FD治疗的一个靶点，也说明了精神心理因素在FD的发展过程中可能起一定作用，当然也可能是ghrelin对胃肠功能的急性作用使得胃肠黏膜发生改变，进而使功能变化持续一段时间。在实验观察中，所有入选对象均未出现严重的副反应，血液生化、血细胞计数、精神心理状况评分等也无明显改变［23］。然而，在胃动素用于治疗功能性胃肠病因严重的副作用而停止应用的背景下，作为与胃动素家族最相近的胃肠激素，ghrelin的使用应更加谨慎，需要更多、更大样本的研究来验证［24］。

4 问题与展望

目前研究对ghrelin与FD之间关系的结果多种多样，可能与以下因素有关:①还无统一的血清ghrelin水平测定方法，各个研究的测定结果可能有所偏差;②影响血清ghrelin水平的因素很多，由上述的研究我们可以发现患者的性别、年龄、FD分型、摄食情况、体质量指数均对血清ghrelin水平有影响;③ghrelin有酰基化和去酰基化两种血清型，FD则包括PDS和EPS两种分型，且FD患者的疾病分型可能发生转换或同时含有两种临床表型，使ghrelin与FD的关系更加复杂;④对于ghrelin与胃排空关系，不同研究选用的食物性质不一样，而且多采用液体食物，固体与液体胃排空过程不一致，ghrelin对不同食物的作用或反应还不清楚;⑤上述研究中，部分纳入样本太小，结果不能反映总体情况。所以，在将来的研究中我们需要:①可靠及统一的ghrelin测定方法;②统一的纳入及排除标准，使研究对象基线更加一致;③对不同种类的ghrelin和不同类型的FD分别研究;④ 而ghrelin与胃排空关系研究，则需要使用同一类型的食物;⑤扩大样本量或进行多中心研究。

尽管ghrelin与FD的关系尚不一致，但目前的研究提示ghrelin特别是酰基化的ghrelin与FD可能关系密切，ghrelin用于治疗FD也显示了一定的潜力。但作为新的多功能胃肠激素，ghrelin及其类似物的促胃肠动力作用及可能出现的副作用等值得深入研究。

［1］Aart J，Vander L.Biological，physiological，pathophysiological，and pharmacological aspects of ghrelin［J］.Endocrine Reviews，2004，25(3):426-437.

［2］郭晓莉，王平芳.ghrelin的最新进展［J］.医学综述，2007，13(24):1948-1950.

［3］Akamizu T，Iwakura H，Ariyasu H，et al.ghrelin and Functional Dyspepsia［J］.Int J Pept，2010，2010:1-6.

［4］Ueno H，Shiiya T，Nakazato M.Translational research of ghrelin［J］.Ann N Y Acad Sci，2010，1200:120-127.

［5］Sato M，Nakahara K，Goto S.Effects of ghrelin and desacyl ghrelin on neurogenesis of the rat fetal spinal cord［J］.Biochem Biophys Res Commun，2006，350(3):598-603.

［6］Schubert ML.Gastric secretion ［J］.Curr Opin Gastroenterol，2007，23(6):595-601.

［7］Fujino K，Inui A，Asakawa A，et al.ghrelin induces fasted motor activity of the gastrointestinal tract in conscious fed rats［J］.J Physiol，2003，550(Pt 1):227-240.

［8］Tack J，Depoortere I，Biss chops R，et al.Influence of ghr elin on interdigestive gastrointestinal motility in humans［J］.Gut，2006，55(3):327-333.

［9］Guo X，Yang YS.Progress in diagnosis and therapy of functional dyspepsia［J］.Chin J Gastroenterol Hepatol，2009，18(2):178-180.郭旭，杨云生.功能性消化不良诊治进展［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2009，18(2):178-180.

［10］Drossman DA.The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process［J］.Gastroenterology，2006，130(5):1377-1390.

［11］Shinomiya T，Fukunaga M，Akamizu T，et al.Plasma acylated ghrelin levels correlate with subjective symptoms of functional dyspepsia in female patients［J］.Scand J Gastroenterol，2005，40(6):648-653.

［12］Lanzini A，Magni P，Petroni ML，et al.Circulating ghrelin level is increased in coeliac disease as in functional dyspepsia and reverts to normal during gluten-free diet［J］.Aliment Pharmacol Ther，2006，23(7):907-913.

［13］Akamizu T，Murayama T，Teramukai S，et al.Plasma ghrelin levels in healthy elderly volunteers the levels of acylated ghrelin in elderly females correlate positively with serum IGF-I levels［J］.J Endocrinol，2006，188(2):333-347.

［14］Takamori K，Mizuta Y，Takeshima F，et al.Relation among plasma ghrelin level，gastric emptying，and psychologic condition in patients with functional dyspepsia［J］.J Clin Gastroenterol，2007，41(5):477-483.

［15］陈莹.功能性消化不良患者血清ghrelin和瘦素水平以及心理因素的研究［D］.天津医科大学硕士学位论文，2008.

［16］Shindo T，Futagami S，Hiratsuka T，et al.Comparison of gastric emptying and plasma ghrelin levels in patients with functional dyspepsia and non-erosive reflux disease［J］.Digestion，2009，79(2):65-72.

［17］Lee KJ，Cha DY，Cheon SJ，et al.Plasma ghrelin levels and their relationship with gastric emptying in patients with dysmotility-like functional dyspepsia［J］.Digestion，2009，80(1):58-63.

［18］Stec-Michalska K，Malicki S，Michalski B，et al.Gastric ghrelin in relation to gender，stomach topography and Helicobacter pylori in dyspeptic patients ［J］.World J Gastroenterol，2009，15(43):5409-5417.

［19］Suzuki H，Nishizawa T，Hibi T.Therapeutic strategies for functional dyspepsia and the introduction of the RomeⅢ classification［J］.J Gastroenterol，2006，41(6):513-523.

［20］Masuda Y，Tanaka T，Inomata N，et al.ghrelin stimulates gastric acid secretion and motility in rats［J］.Biochem Biophys Res Commun，2000，276(3):905-908.

［21］Depoortere I，Winter B，Thijs T，et al.Comparison of the gastroprokinetic effects of ghrelin，GHRP-6 and motilin in rats in vivo and in vitro［J］.Eur J Pharmacol，2005，515(1-3):160-168.

［22］Murray C，Martin N，Patterson M，et al.ghrelin enhances gastric emptying in diabetic gastroparesis:a double blind，placebo controlled，crossover study［J］.Gut，2005，54(12):1693-1698.

［23］Akamizu T，Iwakura H，Ariyasu H，et al.Repeated administration of ghrelin to patients with functional dyspepsia:its effects on food intake and appetite［J］.Eur J Endocrinol，2008，158(4):491-498.

［24］De Smet B，Mitselos A，Depoortere I.Motilin and ghrelin as prokinetic drug targets［J］.Pharmacol Ther，2009，123(2):207-223.