丹红注射液不良反应的病历回顾研究

唐进法，李学林

中药注射剂为我国中药创新剂型，起效迅速，疗效确切，临床需求量大。但由于上市前基础研究薄弱，导致上市后出现了一系列不良反应/事件，国家药监局对此很重视，2009年7月国家食品药品监督管理局下发了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》，以加强中药注射剂上市后的再评价工作，但相关评价方法的欠缺制约了此项工作的开展。丹红注射液为临床常用中药注射剂，具有活血化瘀、通脉舒络之功效，常用于瘀血闭阻所致的胸痹、中风和冠心病、心绞痛、心肌梗死、瘀血型肺心病、缺血性脑病、脑血栓的治疗。本文运用病历回顾法开展丹红注射液上市后安全性的再评价研究，既可为丹红注射液临床合理使用提供依据，又是对中药注射剂上市后安全性再评价研究方法的有益探索。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择河南某三甲医院2009年4月～2010年4月使用丹红注射液的完整住院病历2367份。

1.2 方法

通过医院信息系统检索获得使用丹红注射液的病历号，再提取相应病历，按要求填写《丹红注射液使用情况调查表》，重点了解丹红注射液的ADR／ADE及其相关情况。

1.3 关联性评价

ADR／ADE的关联性评价采用国家药品不良反应监测中心制定的六级标准(肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价)，并将其中关联性评价为肯定、很可能、可能的病例评定为不良反应病例。

1.4 不良反应／事件分类

参照《WHO药品不良反应术语集》，将ADR／ADE按照累及的系统一器官分类。

1.5 数据录入和统计分析

在EpiData中录入原始数据，经审核无误后导入Excel数据库，进行统计分析。

2 结果

2.1 丹红注射液临床使用情况

2.1.1 性别及年龄情况 调查的2367份病历中，男性133例(占41.30%)，女性189例(占58.70%)；年龄最小者为1个月，最大者为93岁，大于70岁占32.36%，60岁以上占53.10%。不同年龄段患者性别构成情况见表l。

表1 不同年龄段患者情况

2.1.2 使用天数 丹红注射液平均使用天数为12.05天，使用时间最短的为l天，最长为45天。304例(占12.84%)使用天数不超过5天，1695例(占71.61%)使用天数为6～15天，368例(占15.55%)使用天数为16天以上，见表2。

表2 使用天数与ADR分布表

2.1.3 合并用药 本研究中所有患者均有合并用药情况，患者合并用药最少为2种，最多为34种，其中877例(占37.05%)合并0～5种，873例(占36.88%)合并6～10种，138例(占24.17%)合并11～20种，45例(占16.15%)合并20种以上。其中ADR发生情况与合并用药品种数的关系见下表3。

表3 合并用药品种数与ADR分布表

2.2 不良反应的发生情况

2.2.1 不良反应发生率 将上述丹红注射液与ADR／ADE的因果关系评价为“很可能”、“可能”者计为发生ADR者，共发生ADR 10例次；其中有2例患者同时出现2种不同类型的ADR，故发生ADR的患者有8例。因此，本研究中丹红注射液ADR发生率为3.38‰。

2.2.2 不良反应发生类型及其构成情况 丹红注射液ADR病例中，皮肤及其附件损害3例次(占30.00%)，神经系统损害4例次(占40.00%)，五官损害1例次(占10.00%)，肌肉骨骼系统损害1例次(占10.00%)，其它损害l例次(占10.00%)。见表4。

表4 不良反应发生类型例次

3 讨论

3.1 对丹红注射液适应症的讨论：所有病历均有西医诊断的适应症，除丹红说明书中指明的冠心病、心绞痛、心肌梗死、肺心病、缺血性脑病、脑血栓外，临床在眼科疾病、肾病、脉管炎、骨科及呼吸科疾病中还有广泛应用报道，而且疗效明显，超出了说明书规定的使用范围，提示应加强和补充相关方面的研究，为临床使用奠定基础。

3.2 说明书未明确特殊人群的用法用量：本次调查显示，60岁以上使用丹红注射液的人数最多，这部分患者占研究总数的53.10%。使用丹红注射液的患者年龄最小者为1个月，最大者为93岁。由于生理原因，老人与儿童在药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面有其特殊性，药品使用说明书中未注明这些特殊人群的用法用量，临床医师对这类患者完全凭经验用药，用药的安全性令人担忧。

3.3 使用说明书未提及疗程：由于药品说明书中未提及疗程，病例患者用药时间的个体差异很大。因此，建议有关部门尽快进行相关研究，在说明书中明确丹红注射液使用疗程，以规避可能的用药风险。

3.4 丹红注射液不良反应发生率及其发生类型的相关探讨：此次研究显示，丹红注射液ADR发生率为3.38‰。根据国际医学科学组织委员会(CIOM)推荐的ADR发生率的表示方法(常见为l%～10%)，提示该药的ADR并不常见。丹红注射液ADR累及全身多个系统和器官，按照发生率依次为皮肤及其附件、神经系统、五官、肌肉骨骼系统等，其中耳鸣、牙痛、肌肉疼痛为说明书中未见的不良反应。因此，该结果可以为临床医生在使用丹红注射液时提供ADR信息，以便用药时权衡利弊。

3.5 对病历回顾法的讨论：病历回顾法通过对病历资料的整理挖掘，能反应出中药注射剂安全性的信息，而且该方法经济、省时；但是该方法存在人为因素的干扰，由于责任的关系，有时医生不愿意将不良反应的信息写在病历中，会导致该方法与集中监测法不良反应的数量与发生率的差异，应注意结果会存在偏倚。

总之，通过病历回顾法对丹红注射液不良反应研究发现，丹红注射液ADR发生率低且为临床常见的不良反应；病历回顾法可用于中药注射剂安全性研究，但要注意避免人为因素的干扰，以免产生结果的偏倚。