聚乙二醇二丁二酸酯的合成

李殿秀,袁保重,马金飞,王平安,邱 祯,代本才,赵永德

(1.河南大学化学化工学院,河南开封 475004; 2.河南工业大学化学化工学院,河南郑州 450001;3.河南省科学院化学研究所,河南郑州 450002）

聚乙二醇二丁二酸酯的合成

李殿秀1,3,袁保重2,3,马金飞1,3,王平安1,3,邱 祯1,3,代本才3,赵永德3

(1.河南大学化学化工学院,河南开封 475004; 2.河南工业大学化学化工学院,河南郑州 450001;3.河南省科学院化学研究所,河南郑州 450002）

聚乙二醇在药物合成上有很广泛的用途,但其端羟基的活性相对较低,直接应用受到限制.若将羟基活化为羧基则可以扩大其应用范围;尤其是在合成二聚物时,将疏水链换成亲水的聚乙二醇二丁二酸酯链可以增加桥链的亲水性.为此,以聚乙二醇、丁二酸酐为反应物,以吡啶为溶剂,分别合成了一缩二乙二醇二丁二酸酯、二缩三乙二醇二丁二酸酯、三缩四乙二醇二丁二酸酯.

聚乙二醇;丁二酸酐;吡啶;合成

Abstract:Polyethylene glycol(PEG)is widely applied to synthesize drug.However,its direct application is limited due to low activity of terminal hydroxyl groups.This means that the application field of PEGcan be extended under the condition that the hydroxyl groups are converted to active carboxyl groups.Particularly,it is feasible to enhance the bridge chain’s hydrophilicity when substituting hydrophobic chain with hydrophilic chain during the synthesis of the polymers.Therefore,diethylene disuccinate,triethylene disuccinate and tetraethylene disuccinate were synthesized by using PEG and succinic anhydride as the starting materials.

Keywords:polyethylene glycol;succinic anhydride;pyridine;synthesis

聚乙二醇作为一种两亲性聚合物,既可以溶于水,又可溶于大多数有机溶剂,具有生物相容性好、性质稳定、无副作用、免疫原性低等特点.当聚乙二醇偶联到药物分子或药物表面时,可以将许多优异性能赋予被修饰的物质,改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性,在其修饰的药物周围产生空间屏障,减少药物的酶解,避免在肾脏的代谢中很快消除,并使药物能被免疫系统的细胞识别.聚乙二醇常用来修饰蛋白质、多肽、脂质体和小分子有机物等药物材料.聚乙二醇端基是反应活性较低的羟基,只能在较激烈的条件下与其他基团发生反应,易破坏被修饰物,实际应用时常需先进行活化.聚乙二醇传统活化方法有氧化、酯化法等[1].由于羧酸的羧基化学性质比较活泼,可以转变为酯、酰胺、酰氯和酸酐等一系列化合物,所以在合成上用途很广.把聚乙二醇活化为羧基在合成上具有重要应用意义,文献报道的一元羧酸的反应非常多[2-5],二元羧酸的反应相对少些[6-8],二元羧酸中有两个可解离的氢,可以同时进行羧基的反应,因此二元羧酸作为二聚体的中间物应用前景非常广.文献报道用丁二酸酐和聚乙二醇的反应合成一端的酸[9],本文作者采用丁二酸酐对分子量小的聚乙二醇进行活化,制得了聚乙二醇二丁二酸酯,并经结构分析证实,除端基发生改变外,没有在聚乙二醇分子链上引入其他基团,从而避免影响被修饰物的活性.

聚乙二醇二丁二酸链相对于烷基链来说亲水性比较强,用其连接二聚物时可以增加亲水性.Carolyn A等用烷基二酰氯与两分子单-(6-氨基-6-去氧)-β-环糊精反应生成二聚酰胺β-环糊精[10],该系列化合物对客体分子键合能力一般随着主体桥链长度的增加而逐渐减弱.若烷基换成聚乙二醇二丁二酸链,可以增加其对客体分子的键合能力,亲水性大大增加.

作者研究了聚乙二醇二丁二酸酯的合成,以期增加二聚物链的亲水性.这些化合物通过1H NMR、IR和MS等方法确认结构.具体合成路线如图1所示:

图1 聚乙二醇二丁二酸酯的合成Fig.1 Synthesis of polyethylene glycol disuccinate

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

一缩二乙二醇、二缩三乙二醇(国药集团化学试剂公司),三缩四乙二醇(天津Alfa-Aesar试剂有限公司),丁二酸酐(上海晶纯实业有限公司阿拉丁试剂),吡啶(AR),乙醚(AR);Bruker ACF-300型核磁共振仪(TMS为内标),Perkin-Elmer FT-IR 1750型红外光谱仪,Bruker Esquire-300型质谱仪,X-4型数显显微熔点测定仪(温度未经校正).

1.2 目标化合物的合成

1.2.1 二乙二醇二丁二酸酯的合成

一缩二乙二醇1.06 g(10 mmol)溶于30 mL吡啶中,磁力搅拌下加入丁二酸酐2 g(20 mmol),65℃下反应2 d.产物用乙醚萃取(30 mL×3),去除未反应的丁二酸酐,旋蒸掉溶剂吡啶,50℃下真空干燥1 d得白色固体2.78 g,收率为90.8%.m p 163～165℃.IR(KBr),v/cm-1:3 453(O-H acid),1 727(C=O ester).1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:2.42～4.14(16H,-CH2),12.17(2H,-COOH).MS(LC-MS)m/z:328.6(M+23 for Na).

1.2.2 三乙二醇二丁二酸酯的合成

二缩三乙二醇1.50 g(10 mmol)溶于30 mL吡啶中,磁力搅拌下加入丁二酸酐2 g(20 mmol),65℃下反应2 d.产物用乙醚萃取(30 mL×3),去除未反应的丁二酸酐,旋蒸掉溶剂吡啶,50℃下真空干燥1 d得白色固体3.12 g,收率为89.1%.m p 154～156℃.IR(KBr),v/cm-1:3 448(O-H acid),1 732(C=O ester).1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:2.41～4.12(20H,-CH2),12.16(2H,-COOH).MS(LCMS)m/z:372.6(M+23 for Na).

1.2.3 四乙二醇二丁二酸酯的合成

三缩四乙二醇1.95 g(10 mmol)溶于30 mL吡啶中,磁力搅拌下加入丁二酸酐2 g(20 mmol),65℃下反应2 d.产物用乙醚萃取(30 mL×3),去除未反应的丁二酸酐,旋蒸掉溶剂吡啶,50℃下真空干燥1 d得白色固体3.50 g,收率为88.6%.m p 148～150℃.IR(KBr),v/cm-1:3 486(O-H acid),1 732(C=O ester).1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:2.62～4.29(24H,-CH2),12.17(2H,-COOH).MS(LC-MS)m/z:416.6(M+23 for Na).

2 结果与讨论

2.1 反应条件

文献报道马来酸酐和聚乙二醇反应时需要氮气保护且温度需要达到170℃,通过多次实验发现:对于小分子量的聚乙二醇和丁二酸酐的反应可不用氮气保护.温度过低会使反应时间过长,而且不能保证反应顺利进行,生成聚乙二醇单丁二酸酯与聚乙二醇二丁二酸酯的混合物;温度过高对反应收率增加不大.当丁二酸酐和聚乙二醇的摩尔比大于2∶1时收率提高不明显但产物纯度很低.实验证明:聚乙二醇和丁二酸酐在65℃下反应时间充足时就可以实现目标化合物产率和纯度的最优化.

2.2 目标化合物的结构表征

IR:经傅里叶红外检测仪检测,3 400 cm-1处有羟基峰,1 730 cm-1处有羰基峰存在,说明接上了羧基.

1H NMR:目标化合物氢分子中的的数目正好与预测分子结构相符,在δ12.15左右出现氢化学位移,说明有羧基存在、接上了丁二酸酯端基.

熔点:随着聚乙二醇二丁二酸酯的乙二醇数目的增加熔点逐渐降低,这也符合二酸的熔点规律.

3 结论

聚乙二醇二丁二酸酯的最佳合成条件是:反应温度65℃,反应时间2 d,丁二酸酐和聚乙二醇的物质的量之比为2∶1,在此条件下收率达到88.5%以上,通过质谱、核磁共振、红外光谱和熔点测定,表明合成的聚乙二醇二丁二酸酯确实接上了丁二酸酯端基.作为活化后的聚乙二醇二丁二酸酯链今后可以广泛应用于二聚物的合成上.

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Synthesis of polyethylene glycol disuccinate

LI Dian-xiu1,2,YUAN Bao-zhong2,3,MA Jin-fei1,3,WANG Ping-an1,3,QIU Zhen1,3,DAI Ben-cai3,ZHAO Yong-de3

(1.College of Chemistry and Chemical Engineering,Henan University,Kaif eng475004,Henan,China;
2.College of Chemistry and Chemical Engineering,Henan Polytechnical University,Zhengzhou450001,Henan,China;
3.Institute of Chemistry,Henan Academy of Sciences,Zhengzhou450002,Henan,China)

O 623.2

A

1008-1011(2011)02-0006-03

2010-11-22.

李殿秀(1979-),男,硕士生,主要从事胆酸和环糊精衍生物研究.E-mail:dianxiuli@163.com.