盐酸氨溴索对慢性阻塞性肺疾病患者气道局部氧化应激水平的影响

曹仕鹏

（湖南省长沙市中心医院，湖南 长沙 410004）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种以气道进行性阻塞为特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可伴有气道的高反应性[1]。COPD具体发病原因和病理生理机制尚不清楚。越来越多研究发现[2,3]，氧化应激在COPD发生发展的过程中起重要作用。过量产生的活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），包括：O2-·、H2O2及HO2·、·OH等，与脂质、蛋白质、DNA结合产生过氧化反应，通过细胞氧化应激反应诱导细胞凋亡甚至导致其坏死，最终引起组织结构与功能的破坏。COPD患者的氧化应激状态包括全身和气管局部氧化应激的变化，而气道局部氧化应激水平则具有更明显的意义。目前已有多种方法进行气管局部的氧化应激研究。诱导痰液直接来源于气道的分泌物，能够反映气道炎症的真实状态，而且此技术安全可靠，被认为是进行气管局部的氧化应激研究的理想方式。盐酸氨溴索是呼吸科病房临床常用药，具有良好的抗氧化、清除自由基的作用[3]。因此，本研究拟以急性发作期COPD患者为研究对象，观察盐酸氨溴索对COPD患者诱导痰中氧化应激指标的影响，为盐酸氨溴索辅助治疗COPD、降低氧化应激机制水平提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年1月至2009年12月长沙市中心医院胸科病房收治的80例急性加重期COPD患者为研究对象，其中男53例，女27例，平均（58.5±10.3）岁。所有病例随机分为治疗组和对照组。对照组给予常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上给予盐酸氨溴索（沐舒坦，上海勃林格殷格翰药业有限公司生产），30 mg/d，静脉点滴。COPD诊断符合2004年GOLD诊断标准及急性加重期诊断标准[4]，并排除合并支气管哮喘、糖尿病、甲状腺功能亢进、心血管疾病等。所有COPD患者4周内未使用过激素及抗氧化治疗。另以不抽烟健康体检人员为空白对照。所有符合条件的受试者均被告知本研究的试验目的、试验方法及可能存在的风险。

1.2 痰诱导及痰液处理

根据曾勉等[5]的方法获取诱导痰。获取诱导痰的时间分别为治疗前，即急性发作期和治疗后，即急性发作缓解后。取无唾液成分的痰液放入离心管中，处理后将上清液于-80℃保存待测。沉渣作细胞学分析，以鳞状上皮细胞＜20%且细胞存活率＞50%为痰的合格标本。

1.3 SOD活力和MDA浓度的检测

脂质过氧化产物丙二醛（MDA）含量采用硫代巴比妥酸法测定，酶性抗氧化剂超氧化物歧化酶（SOD）活力通过黄嘌呤氧化酶法测定。操作步骤严格按照说明书进行。

1.4 统计学分析

运用SPSS 11.5统计软件，计量资料用“x—±s”表示，组间比较采用单因素方差分析，治疗前后比较采用配对t检验。以P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COPD患者气管局部氧化应激水平

与空白对照组相比，对照组和治疗组患者诱导痰中MDA水平明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组和治疗组之间差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组和治疗组SOD水平明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组和治疗组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组诱导痰MDA、SOD水平比较

表1 各组诱导痰MDA、SOD水平比较

注：与空白对照组相比，※P＜0.05。

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2.2 COPD患者治疗前后诱导痰中MDA、SOD的变化（表2）

表2 COPD患者治疗前后诱导痰中MDA、SOD水平变化

表2 COPD患者治疗前后诱导痰中MDA、SOD水平变化

注：与治疗前相比，※P＜0.05；与对照组相比，▲P＜0.05。

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3 讨论

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以进行性气道阻塞为特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可伴有气道的高反应性。COPD是全球慢性病发病与死亡的主要原因，发病率和病死率依然居高不下。研究发现[6,7]，COPD患者，无论是急性期还是缓解期，机体内均存在异常的氧化应激反应，血中MDA水平增高。氧化应激失衡直接损伤肺组织，并使抗蛋白酶氧化失活、炎症细胞渗出、炎前介质基因表达增加，从而促进COPD的发生发展。

本研究发现，与不抽烟健康对照人群相比，急性期COPD患者诱导痰中MDA水平明显增高，SOD水平明显降低，提示急性期COPD患者肺脏局部脂质氧化反应强烈、抗氧化能力下降，提示肺脏局部存在氧化应激反应失衡。急性期COPD患者支气管黏液中大量炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等聚集、活化，产生大量氧自由基。过多的氧自由基在辅助清除病原菌的同时，与生物膜上的不饱和脂肪酸反应形成脂质过氧化物、蛋白质损伤、DNA损伤、信号传导通路改变、激活转录因子NF-κB、诱导细胞凋亡等，最终引起气管、支气管等的不可逆性病变[8]。因此在有效的抗生素治疗前提下，进行抗氧化治疗有可能成为COPD有效的辅助治疗方式。

盐酸氨溴索又名嗅环乙胺醇（ABX），是溴乙胺的体内一个活性代谢产物，现广泛应用于临床，特别是呼吸系统疾病的治疗。传统观点认为，氨溴索可有效刺激支气管粘液腺，增加中性粘多糖的分泌，激活呼吸道粘膜纤毛功能，降低痰液与纤毛的粘着力，从而使呼吸道粘液的理化性趋于正常。本研究发现，氨溴索还可以有效降低诱导痰中MDA水平、提高SOD水平，即盐酸氨溴索可能会提高COPD患者肺脏局部氧化应激的能力，从而降低肺脏局部氧化应激的水平。MDA水平降低可能与下列因素有关：（1）盐酸氨溴索加速痰液排出，从而减少了支气管内中性粒细胞、巨噬细胞等的数量，从而减少了局部MDA的水平。（2）直接清除氧化代谢产物，减弱炎性细胞的氧化前代谢，降低局部MDA的水平。（3）抑制lgG活化的中性粒细胞反应，包括呼吸爆发、溶酶体释放，改变细胞内钙离子的浓度，减少中性粒细胞产生H2O2。（4）刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞合成、分泌肺表面活性物质、抗胰蛋白酶等，增强机体抗氧化损伤的能力[9]。

综上所述，COPD患者急性发作期诱导痰中氧化应激水平增高，盐酸氨溴索可以有效降低肺脏局部氧化应激反应，可作为一种有效的辅助治疗方式应用于临床。

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