核苷(酸)类药物序贯疗法失败后联合用药的比较研究

袁 勇

(海南医学院附属医院中医科，海口 570102)

核苷(酸)类药物(nucleoside/nucleotide)是治疗慢性乙型病毒性肝炎的主要药物之一。在我国慢性乙型病毒性肝炎患者中，C型基因感染者远远超过B型，这往往成为临床医师选择核苷(酸)类药物的主要原因。现在国内常用的核苷(酸)类药物有拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韦酯(adefovir，ADF)、替比夫定(telbivudine，TBF)、恩替卡韦(entecavir，ENT)。核苷(酸)类药物在临床过程中出现耐药情况已是无法避免的问题。如果出现耐药，临床医师往往采用序贯疗法(单药更替)或联合用药的方式进行治疗。现对海南医学院附属医院中医肝病专科近6年的病例进行回顾，将核苷(酸)类药物序贯疗法失败后的常用联合疗法进行比较研究。

1 对象与方法

1.1 对象 本组125例经筛选后均为临床诊断为慢性乙型病毒性肝炎患者，剔除伴有肝硬化失代偿期患者，出现腹水、脾功能亢进、上消化道出血等并发症的病例。病例全部符合2010年中华医学会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎的诊断标准［1］。其中男96 例，女29 例，年龄30～64(45.8±5.4)岁。

1.2 治疗方法 A组65例:LAM-ADF序贯治疗失败后，停药2个月，LAM联合ADF治疗;B组60例:LAM-ADF序贯治疗失败后，ENT联合ADF。

1.3 疗效评价 有效:症状和体征完全消失;实现完全病毒学应答指血清HBV DNA检测不到(聚合酶链反应法)或低于检测下限;血清学应答指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换，或HBsAg转阴或 HBsAg血清学转换;生物化学应答:指血清丙氨酸氨基转移酶(alanine transarninase，ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferas，AST)恢复正常，治疗半年以上，疗效维持不变，持续应答。部分有效:症状和体征完全消失;血清HBV DNA检测较基线下降≥2 log10拷贝/mL(部分病毒学应答)，在抗病毒治疗期间维持应答;血清学不应答;生物化学应答不完全。无效:症状和体征未完全消失;出现病毒学突破，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1 log10拷贝/mL，或一度转阴后又转为阳性;血清学应答失败;可有或无ALT升高。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0软件对数据进行统计分析。两组疗效的比较采用秩和检验。计量资料满足正态分布，以±s表示。治疗前后各项指标比较采用成组t检验。不同抗病毒药物分组基线可比性采用独立样本t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 整体疗效 A组40例患者有效，有效率为61.5%。B组50例患者有效，有效率为83.3%。B组临床疗效优于 A 组(uc=2.36，P ＜0.05)。

2.2 生化指标变化 治疗后 B组的 ALT、AST、HBV-DNA及ALB水平与A组相比，差异具有统计学意义(P ＜0.01)。

表1 A组和B组抗病毒有效率比较 (例)

表2 治疗前后肝功能、病毒指标比较(±s)

表2 治疗前后肝功能、病毒指标比较(±s)

组别 例数 ALT(U/L)治疗前 治疗后 t P AST(U/L)治疗前 治疗后t P A 组 65 300.47 ±165.02 48.50 ±21.64 8.135 ＜0.05 289.35 ±126.13 51.23 ±23.38 7.236 ＜0.05.B 组 60 356.47 ±134.9 30.56 ±18.35 8.267 ＜0.05 304.35 ±118.45 48.23 ±22.38 8.012 ＜0.05 t 6.324 7.134 6.546 7.012 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数 HBV DNA(log10拷贝/mL)治疗前 治疗后 t P ALB(g/L)治疗前 治疗后t P A 组 65 3.96 ±4.57 0.95 ±0.24 8.524 ＜0.05 28.57 ±3.26 29.28 ±2.47 6.124 ＞0.05 B 组 60 4.03 ±3.58 0.37 ±0.16 8.964 ＜0.05 27.46 ±3.35 32.28 ±3.47 7.489 ＜0.05 t 6.148 8.012 5.987 8.014 P ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

慢性乙型病毒性肝炎的治疗核心就是抗病毒治疗，核苷(酸)类药物是主要的临床一线抗病毒药物。拉米夫定、阿德福韦酯均呈现不同程度的耐药率，因为阿德福韦酯抗病毒的效果欠佳，所以可能会导致序贯疗法失败，加上拉米夫定的作用乙肝病毒基因两个突变位点与恩替卡韦的作用乙肝病毒基因突变位点重叠，拉米夫定和恩替卡韦存在一定的交叉耐药性［2］，YMDD变异的存在会降低恩替卡韦的耐药基因屏障，又会增加恩替卡韦单用的耐药性可能。如何采取合适的联合用药方法成为慢性乙型肝炎序贯疗法失败后最大问题，治疗方案中多数推荐联合用药，其策略在于兼具强效和高耐药基因屏障、低耐药发生率的治疗且两种药物耐药无交叉。根据《慢性乙型肝炎防治指南》［1］，如果序贯疗法(LAMADF)失败，停药2个月，拉米夫定联合阿德福韦酯是常用的治疗方案。而本次临床病例回顾表明，恩替卡韦联合阿德福韦酯的治疗方案，无论在病毒学应答、血清学应答还是生化学应答方面，都优于拉米夫定联合阿德福韦酯联合治疗方案。从药理作用机制上看，恩替卡韦作用乙肝病毒基因三个位点同时突变，恩替卡韦才有可能产生耐药，而且恩替卡韦与阿德福韦酯不存在引起耐药性的重叠基因突变位点［3］，故两者可以联合运用于序贯疗法(LAM-ADF)失败后，只是临床过程中如何把握用药时机，需要更深入的研究。

［1］ 中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病分会.慢性乙型肝炎防治指南［Z］.2010.

［2］ 窦乐功，尤龙，傅英兰.恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的最新进展［J］.山东医药，2008，48(25):115-116.

［3］ 石铭，张静.核苷酸药物治疗乙肝耐药性分析［J］.现代预防医学，2011，38(11):2214-2215.