亚砷酸治疗难治性恶性淋巴瘤12例临床疗效分析

徐 昕,戴秋新,徐茂忠

(江苏省江阴市人民医院血液科,江苏江阴,214400)

淋巴瘤是一组起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤,可分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)2大类,组织学可见淋巴细胞和(或)组织细胞的肿瘤性增生,临床以无痛性淋巴结肿大最为典型,肝脾常肿大,晚期有恶病质、发热及贫血。淋巴瘤的细胞形态极其复杂[1-2],2008年WHO淋巴瘤新分类中,有80个亚型。由于病变部位和范围不尽相同,临床表现很不一致,原发部位可在淋巴结,也可在结外的淋巴组织,例如扁桃体、鼻咽部、胃肠道、脾、骨骼或皮肤等[3]。多数恶性淋巴瘤在治疗后2年内复发,并容易出现耐药,较难治疗[4]。因此,关于难治性恶性淋巴瘤的治疗药物探索和挖掘一直为基础研究和临床研究的热点。亚砷酸(三氧化二砷,As2O3)作为新型抗肿瘤药物之一,近年来广泛用于白血病,晚期肝癌的治疗。本研究旨在探讨As2O3联合化疗在难治性恶性淋巴瘤治疗中的临床疗效及安全性,为恶性淋巴瘤的治疗提供客观实验依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年5月～2010年4月期间本院收治的难治性恶性淋巴瘤患者12例,其中男8例,女4例,年龄20～75岁,中位年龄52岁。所有患者诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》第3版中的难治性恶性淋巴瘤的诊断标准。

12例患者的病理分型为:非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)10例,其中包括B细胞6例(弥漫大B细胞性3例,套细胞性2例,淋巴浆细胞性1例),T细胞4例(T淋巴母细胞性2例,外周T细胞性1例,成人T细胞性1例);混合细胞型霍奇金淋巴瘤(HL)2例,其中包括结节性淋巴细胞为主型1例,结节硬化型1例。参照Ann Arbor分期标准进行分期:Ⅱ期2例,Ⅲ期7例,Ⅳ期3例。

1.2 治疗方法

As2O310 mg/d,加入50 g/L葡萄糖注射液500 mL中,静脉滴注,1次/d,d1～d20。之后进行化疗:10例NHL患者选用DHAP(顺铂、阿糖胞苷、地塞米松)方案进行化疗,2例HL患者进行ABVD(多柔比星,博来霉素,长春新碱,达卡巴肼)方案进行化疗。化疗结束后休息14 d进入下一周期的治疗,所有患者至少治疗2个周期。

1.3 疗效及不良反应评价

治疗前后对患者进行体检,查胸部X片,B超,CT或MRI,并统计24 h尿量,检测肝肾功能,血沉等指标。疗效评价按照WHO实体瘤疗效评价标准,分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD)和进展(PD),CR+PR为有效。治疗过程中每周期化疗前详细记录并分析化疗过程中出现的临床不良反应。按照WHO(1981年)抗癌药物急性亚急性不良反应表现及分级标准,将不良反应分为0～Ⅳ级。

2 结 果

2.1 临床疗效

12例患者均治疗2个周期以上,最多治疗5个周期,平均3.1个周期。12例患者中,获CR 1例,PR 7例,SD 2例,PD 2例,有效率为66.7%(8/12)。见表1。

表1 三氧化二砷治疗难治性恶性淋巴瘤12例疗效分析(例)

2.2 三氧化二砷治疗难治性恶性淋巴瘤毒性反应

12例患者中常见的毒性反应包括骨髓抑制,其中白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少的发生率分别为33.3%(4/12)、41.7%(5/12)、16.7%(2/12),经及时使用G-CSF等治疗后恢复正常。肝肾功能损伤发生率为41.7%(5/12),经对症治疗均恢复正常。非血液系统不良反应主要为腹胀及食欲下降,经对症处理后症状缓解。见表2。

表2 三氧化二砷治疗难治性恶性淋巴瘤毒性反应[例(%)]

3 讨 论

淋巴瘤为异质性疾病,临床亚型不同,细胞遗传学、分子生物学、临床表现及治疗效果、治疗后疾病的转归等方面均有较大差异,因此,淋巴瘤的治疗也存在复杂性和多样性。恶性淋巴瘤是淋巴结和淋巴结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤,来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变。在我国恶性淋巴瘤虽相对少见,但近年来新发病例逐年上升,每年至少超过25000例,略高于各类白血病的总和。在美国每年至少发现新病例3万以上。我国恶性淋巴瘤的死亡率为1.5/10万,占所有恶性肿瘤死亡位数的第11～13位,与白血病相仿[5]。

霍奇金淋巴瘤多见于青年,儿童少见,首见症状常是无痛性的颈部或锁骨上的淋巴结肿大(占60%～80%),左侧多于右侧,其次为腋下淋巴结肿大,肿大的淋巴结可以活动,也可互相粘连,融合成块,触诊有软骨样感觉,如果淋巴结压迫神经,可引起疼痛,少数患者仅有深部而无浅表淋巴结肿大[6]。非霍奇金淋巴瘤可见于各种年龄组,但随年龄增长而发病增多。男性较女性为多。大多也以无痛性颈和锁骨上淋巴结肿大为首见表现,但较HL为少。分化不良性淋巴细胞易侵犯纵隔。肿大的淋巴结也可引起相应压迫症状。发热、消瘦、盗汗等全身症状仅见于24%患者。大多为晚期或病变较弥散者。全身瘙痒很少见。除淋巴细胞分化良好型外,NHL一般发展迅速,易发生远处扩散[7]。

砷是一种氮族金属元素,具有广泛的抗瘤谱,目前研究较多的为三氧化二砷,据文献报道[8],人类使用三氧化二砷治疗疾病已有2000多年的历史。除了用于实体瘤的治疗,三氧化二砷还在临床上被广泛用于血液系统疾病的治疗,并取得了较好的抗癌效果。关于三氧化二砷的抗肿瘤机制有多种,有研究报道[9],三氧化二砷可以通过与蛋白质巯基结合后,使酶失去活性,影响细胞正常代谢过程,导致细胞死亡,进而诱导肿瘤细胞的凋亡。三氧化二砷还可以通过增强细胞周期依赖激酶抑制剂P21与细胞周期依赖激酶cdc-2的结合,令细胞周期受阻,进而达到抑制肿瘤细胞增殖分化的作用。还有研究表明,三氧化二砷可以在一定程度内诱导肿瘤细胞分化,抑制端粒酶的活性,抑制肿瘤新生血管的生成,直接损伤DNA。

目前临床上的难治性恶性淋巴瘤患者大多已接受过数个疗程的化疗,疗效并不理想。因此探索一种治疗效果好,不良反应率低,成本低的治疗药物及方法十分必要。本研究结果显示,将三氧化二砷联合化疗治疗难治性恶性淋巴瘤的总有效率为66.7%,不良反应包括骨髓抑制,其中白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、肝肾功能损伤、胃肠道反应等化疗常见的不良反应。由于客观条件等原因,本研究入组病例较少,且未设单纯放疗的对照组,因此仅能说明应用三氧化二砷治疗难治性恶性淋巴瘤临床疗效良好,不良反应经过对症治疗后能得到有效控制,还不能证明其在治疗方面是否由于单纯化疗的治疗方法。在今后的研究中,我们将适当增加治疗例数,为患者进行病例分型,并设对照组,进一步探索三氧化二砷在难治性恶性淋巴瘤治疗中的临床疗效。

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