替吉奥联合紫杉醇二线治疗复发及转移性胃癌临床疗效观察

庄 民,张为民,刘小青

(江苏省连云港市第一人民医院肿瘤科,江苏连云港,222003)

晚期复发、转移性胃癌患者体质一般较差,肿瘤全身负荷大,预计生存期较短,治疗以全身化疗为主,但患者大多接受过一线化疗,由于肿瘤耐药疗效较差。目前胃癌常用化疗药物主要包括氟尿嘧啶类及其衍生物、铂类、紫杉类、喜树碱、阿霉素类等。替吉奥(S-1)为氟尿嘧啶前药替加氟及2种生物调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾按摩尔比例混合组成,是日本Taiho公司最先研制成功的一种口服抗癌新药,1999年被日本批准用于晚期胃癌的一线治疗。本科于2010年1月～2011年5月尝试使用国产替吉奥即维康达单药或联合紫杉醇治疗复发、转移性胃癌16例,近期疗效较好,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年1月～2011年5月本院收治的复发、转移性胃癌患者16例,男9例,女7例,年龄44～82岁,中位年龄64岁,16例患者中10例经手术根治后,至少1个方案行术后辅助化疗失败后肿瘤复发转移,另6例胃癌患者诊断时已发现为远处转移,4例肝转移,2例左锁骨上淋巴结转移。所有患者均经病理诊断,未手术治疗患者经胃镜组织活检或淋巴结穿刺活检证实。所有患者均行不同周期化疗,2周期内如出现肿瘤进展(PD)者即停止化疗或换用其他方案,部分缓解(PR)或稳定(SD)患者化疗至肿瘤进展,均经影像学评估有可测量病灶。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗方案选择:根据患者既往治疗用药情况选择化疗方案,既往用过氟尿嘧啶或其衍生物如希罗达者(4例)本次化疗仍可使用替吉奥即维康达(山东新时代制药公司);既往使用多西他赛或者铂类药物者(12例)本次化疗使用替吉奥联合紫杉醇。

1.2.2 化疗方案:联合化疗选用紫杉醇135 mg/m2d1,静脉注射。替吉奥按体表面积决定用药剂量,体表面积<1.25 m2,替吉奥40 mg,2次/d;体表面积1.25～1.5 m2,替吉奥50 mg,2次/d;体表面积>1.5 m2,替吉奥60 mg,2次/d。联合化疗患者连服1～14 d,休息1周,每33周为1疗程。年龄>65岁患者,替吉奥剂量每天总量减少20 mg。根据血常规、肝肾功能、毒副反应等情况随时调整剂量,并积极对症处理。。

1.3 评价标准

疗效评估参照WHO实体瘤评估统一标准进行判定:所有病灶完全消失,至少维持4周,提示病情完全缓解(CR);双径可测量病灶,各病灶最大径乘积之和缩小50%以上,单径可测量病灶,最大径之和减少50%,最少维持4周,提示病情部分缓解(PR);双径可测量病灶各病灶最大径乘积之和缩小不足50%或增大不超过25%,单径可测病灶最大径之和减少不足50%或增大不超过25%,至少维持4周,提示病情稳定(SD);1个或多个病灶增大超过25%或出现新病灶,提示病情进展。近期不良反应按WHO统一判定标准分为0～4度。所有患者于2周期化疗前后行影像学对比评价。

2 结 果

2.1 疗效

以化疗前后影像学资料为判定标准。16例胃癌患者中4例(25.00%)达PR,7例(43.75%)病灶稳定,5例(31.25%)肿瘤进展。所有患者中无1例CR。总有效率为25.0%,临床获益率68.75%。患者生活质量显著改善,症状改善。通过随访知3例PR患者生存时间已超过半年。

2.2 不良反应

近期不良反应包括急性和亚急性不良反应,由表1可见,患者治疗后毒副反应较轻,大部分毒性反应为0～2度。3度不良反应仅占全部毒副作用的7.14%,4度毒副作用极微。见表1。

表1 毒副反应发生情况(例)

3 讨 论

替吉奥(S-1)由替加氟、吉莫斯特、奥替拉西钾按摩尔比1:0.4:1混合组成。替加氟为5氟尿嘧啶(5-Fu)的前药,可以在体内转化为5-氟尿嘧啶,吉莫斯特可以抑制二氢嘧啶脱氢酶(DPD酶)的活性,从而减少体内5-Fu的降解,提高5-Fu的血药浓度。奥替拉西钾口服后分布于胃肠道,通过抑制乳清酸磷酸核糖转移酶的活性,阻止5-Fu的磷酸化而减少5氟尿嘧啶的胃肠道毒性[1]。由于替吉奥把前药和酶抑制剂结合在一起,因此替吉奥在临床应用中显示出较高的抗癌活性且胃肠道毒性降低。前不久日本2项替吉奥单药一线治疗进展期胃癌的Ⅱ期临床试验结果显示替吉奥单药总有效率分别为44%和49%,中位生存时间为207 d,1年和2年的总生存率分别为36%和14%,化疗毒副反应较轻[2-3]。2008年日本一项替吉奥一线治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床试验(SPIRITS trial)得出替吉奥联合顺铂优于替吉奥单药,而且替吉奥联合顺铂的中位生存期为13个月[4],2007年有人通过JCOG9912试验得出替吉奥疗效高于氟尿嘧啶持续静滴。基于上述多个临床试验的结果,日本国内已将替吉奥联合顺铂作为晚期胃癌一线治疗的标准方案。在多国中心Ⅲ期临床试验(FLAGS trial)治疗晚期胃癌或胃食管癌中,比较2种方案(替吉奥联合顺铂静脉滴注与氟尿嘧啶联合顺铂静脉滴)治疗效果时发现,虽然替吉奥联合顺铂治疗总生存率未优于氟尿嘧啶静滴联合顺铂治疗,但替吉奥联合顺铂提高了化疗安全性[5]。

鉴于替吉奥联合顺铂方案治疗晚期胃癌的成功,替吉奥和非铂类药物联合如紫杉类、伊立替康等治疗晚期胃癌的临床研究也倍受关注。有个案报告晚期胃癌患者出现腹膜种植、肝脏多发转移者,经替吉奥联合紫杉醇化疗后接受手术治疗外加术后辅助治疗,其生存率得以延长[6-7]。另有个案报告替吉奥联合顺铂一线治疗失败后,使用紫杉醇周剂量治疗取得成功[8]。一项紫杉醇联合替吉奥治疗晚期胃癌伴腹膜转移的先期研究报告有效率44%,腹膜转移灶消失率38%,总生存时间555 d。入组16例患者中9人成功获得手术切除[9]。2010年日本一项Ⅱ期临床研究报告显示,周剂量紫杉醇联合替吉奥治疗晚期胃癌总有效率达46.3%,随访3年,中位PFS为6个月,中位生存时间为14.3个月[10]。最近韩国紫杉醇、替吉奥、顺铂三药联合方案治疗晚期胃癌Ⅱ期临床试验报告总有效率59.1%,中位PFS为9.4个月,总生存时间11.2个月[11]。综合上述文献,替吉奥联合紫杉醇治疗晚期胃癌已显示出一定的优势。

本研究于以国产替吉奥(维康达)联合紫杉醇二线治疗复发、转移性胃癌16例,有效率虽然只有25%,但是初步结果显示患者临床获益率较高,达68.75%,生活质量改善明显,毒副反应较轻,且可耐受。因此,本研究认为替吉奥联合紫杉醇作为复发、转移性胃癌的二线化疗有一定的优势。虽然本研究使用替吉奥(维康达)时间较短,病例数相对较少,但是结合文献,本研究认为替吉奥联合紫杉醇二线治疗复发、转移性胃癌值得进一步研究。

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