内脏脂肪素及其在肿瘤方面的研究进展*

桑伟伟 李森林

(1．泰山医学院，山东 泰安 271016; 2．泰山医学院附属聊城医院消化内科，山东 聊城 252000)

内脏脂肪素(visfatin)基因是1994年Samal等［1］在人外周血筛选淋巴细胞cDNA文库时分离得到的，可编码由473个氨基酸残基组成的多肽，它是一种二聚体结构，其氨基酸序列在进化过程中高度保守，细菌、鱼类、脊椎动物海绵动物门中都有同源蛋白［2］。内脏脂肪素可广泛表达于肝脏、肺、脾脏、骨骼肌、胰腺、小肠、脂肪等多种组织器官中的脂肪细胞因子［3－5］，主要由内脏脂肪组织分泌，而不是皮下脂肪，在内脏脂肪组织中丰度极高。作为一种重要的脂肪细胞因子，与肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、脂代谢紊乱及肿瘤关系密切。此外，visfatin可以通过调节血管新生、诱导细胞增殖、减少细胞凋亡、参与免疫应答和炎症反应等方面来参与肿瘤的发生、发展和多发转移。现对visfatin与几种常见肿瘤的关联性及作用机制作一评述。

1 visfatin与乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，以40～60岁之间、绝经前后的妇女发病率最高，visfatin与乳腺癌之间存在显著相关性，Kim JG等人［6］通过研究发现乳腺癌病人血清visfatin水平显著高于健康对照组。肥胖是绝经后的妇女易患乳腺癌的一个高危因素，过多的脂肪在体内转化为类雌激素，刺激女性乳腺组织增生。肥大的脂肪细胞内存在缺氧环境［7］，缺氧诱导因子(HIF-1)表达增加，既可使肿瘤细胞耐受缺氧，又可促进肿瘤生长、浸润转移，耐受对肿瘤的放化疗等［8］。HIF-1可刺激visfatin mRNA表达增加，visfatin通过上调乳腺癌MCF-7细胞中cyclin D1和cdk2表达，从而推动细胞周期G1～S阶段的进展，促进肿瘤细胞的快速增殖。此外，visfatin的表达也增加了基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9和血管内皮生长因子基因的表达，这意味着visfatin在乳腺癌的血管形成和多发转移方面起着一定作用。

2 visfatin与卵巢癌

Shackelford等人［9］通过研究47例卵巢良性组织标本与49例卵巢浆液腺癌组织标本中visfatin表达水平的差异，发现visfatin在卵巢腺癌组织中超表达。Visfatin表达增加，可以促进细胞存活、刺激SirT1活动，促进血管新生。Stat3是一种癌基因，可起调节人体内皮细胞激活的作用，visfatin可通过磷酸化Stat3分子c-末端的酪氨酸，使Stat3分子活化，促进IL-6 mRNA及蛋白质的表达。IL-6［10］是一种多功能细胞因子，具有肿瘤细胞生长刺激因子的作用，参与肿瘤多发转移及促进其恶化，还具有促进血管内皮生成的作用。最近一些研究人员［11］表示，卵巢浆液腺癌组织高水平表达高活性Stat3，并发现若Stat3表达活性降低，癌细胞会出现凋亡，因此可以设想今后肿瘤药物的研制以活性Stat3为靶点，通过抑制其发挥作用来阻断肿瘤细胞的信号传递途径，从而消除肿瘤。

3 visfatin与胃癌

Nakajima等人［12］通过研究不同 BMI状态下visfatin在156例确诊胃癌病人与156例健康对照组之间的表达，发现绝大多数胃癌患者中随着肿瘤分期的进展，BMI值显著降低，而visfatin表达水平随之升高，但BMI与visfatin在实验组和对照组之间的关联性尚无明确关系。本实验中还通过比较38例I期胃癌和健康对照组之间visfatin表达差异，证实两组之间visfatin表达差异无统计学意义。Visfatin促进胃癌发生的可能机制是通过JAK/Stat3途径、MAPK途径及ERK1/2信号通路诱导胃癌细胞增殖，但是目前信号传导通路的具体步骤尚不是很明确。Visfatin可以作为判断胃癌患者预后及营养状态的一项新指标，但对胃癌诊断的敏感性及特异性均不是很敏感。

4 visfatin与结直肠癌

Visfatin可能参与了结直肠癌的发生、发展。Nakajima NE等人［13］通过研究115例结直肠癌患者与115例对照组中visfatin水平，发现visfatin在结直肠癌中显著表达，且在不同结直肠癌的进展阶段中表达亦有显著性差异，这种效应的产生可能是通过活化ERK1/2途径及上调c-fos表达而诱导上皮细胞的增生，进而参与结直肠癌的发生、转移。此外，visfatin还能通过PI-3K、Rho和Rac依赖的途径活化早期结肠癌细胞，增强PC/AA/C1的侵袭性。Visfatin可能是一种优秀的结直肠癌恶性潜力和阶段进展的生物标记物。

5 visfatin与胰腺癌

胰腺癌是常见的消化系统肿瘤，因其难于被早期发现，且治疗手段有限，是一种几乎无法治愈的疾病，且5年生存率＜5%，体质指数＞30的肥胖者发生胰腺癌的危险性显著升高，且在胰腺慢性炎症多的地区胰腺癌的发病率较高。IL-1能减弱癌细胞与细胞外基质的黏附力，使其游离性更强，更具侵袭力［14］。有研究发现IL-1能够影响胰腺癌的化学抵抗方面，进而影响胰腺癌蛋白的表达，可以在此方面寻找新的肿瘤治疗靶点。人类胰腺癌细胞系Colo357通过刺激IL-1产生了visfatin和前列腺素H2合成酶2(PGHS-2)［15］，它们在胰腺癌的发生发展中是至关重要的蛋白质，而visfatin合成后又可进一步促进IL-1等炎性因子的生成，据此形成恶性循环，形成肿瘤微环境，有人提出了PGHS-2选择性抑制剂是治疗胰腺癌的新靶点，但是一直未得到临床验证。

6 visfatin与前列腺癌

Visfatin在前列腺癌患者中能够通过MAPKs、ERK-1/2或p38等信号传导通路促进癌细胞的生长和存活［16－17］，visfatin 也能够通过活化 Janus激酶诱导雄激素非依赖的人前列腺癌细胞PC3的增殖，但对雄激素依赖的LNCaP细胞却没有该效应。MMP-2/9是参与细胞外基质破裂的一种很重要的蛋白酶，能够促进肿瘤的发生、发展和转移，visfatin能够促进MMP-2/9的表达并可增强其活性。此外，visfatin还能够诱导癌细胞分泌血管内皮生长因子、转化生长因子-1等，促进癌增殖及转移。

7 visfatin与白血病

Visfatin又称为尼克酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)，是生物合成NAD的关键限速酶，在NAD的生物合成、代谢、炎症反应和细胞增殖、分化、凋亡等诸多领域发挥重要作用，可能影响糖尿病、肺损伤及恶性肿瘤等多种疾病的发生、发展及预后方面［18］。Zoppoli G 等人［19］通过研究发现 Nampt抑制剂APO866可以消耗细胞内NAD(+)，在临床前实验中显示出很有研究前途的抗癌活性。在白血病细胞中，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)通过caspase-8/caspase-10途径与细胞膜上的DR4、DR5受体相结合，从而诱导肿瘤细胞凋亡，但对大多数正常细胞无明显损伤作用。TRAIL以其高效低毒的生物学特点，给肿瘤的治疗带来了新的希望。另外可以利用作用于肿瘤细胞发生的多个靶点，如APO866及TRAIL，研制新的更多抗癌新药物。

8 visfatin与星形胶质细胞瘤/恶性胶质瘤

恶性星形细胞瘤包括未分化星形胶质细胞瘤和恶性胶质瘤(GBM)，GBM的中位生存期大约1年左右的时间。Reddy PS等人［20］通过实时RT-qPCR检测visfatin在相对独立的肿瘤样本中的表达量显著高于正常大脑组织样本，且在不同级别星状细胞瘤中的表达也有差异。Visfatin通过催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸代谢过程中的某些限速步骤，促进细胞增殖，但目前具体机制尚未有更加深入研究。Visfatin是一种潜在的恶性星形胶质细胞瘤血清学标记，亦能够判断GBMs的预后。

综上所述，visfatin在多种不同类型的肿瘤患者中均有显著性表达，且随肿瘤分期的进展、营养状态的变化亦有差异性表达，visfatin是一种很有潜力的肿瘤血清学标记物，能够协助了解肿瘤的发生、进展及判断肿瘤预后。虽然目前关于visfatin在各种肿瘤发病机制方面的研究尚不是完全明确，但是visfatin在细胞增殖、血管新生、物质代谢、炎症反应以及其对激素依赖/非依赖的肿瘤发生中的显著效应足以说明它在肿瘤的发生、发展进程中具有十分重要的作用。目前关于visfatin作用与肿瘤部位靶点的研究也是一项研究热点，对于研制新的、有效地抗肿瘤药物提供了新的切入点。我们有理由相信随着研究的不断深入，visfatin作用于肿瘤方面的相关机制将会得到进一步的阐释，也将会研制出更好的肿瘤早期诊断和治疗的方法。

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