崔广阳 张敬军
(泰山医学院附属医院神经内科,山东泰安 271000)
脑血管病是人类死亡的三大疾病之一,全球范围内每年有近500万人死于脑血管病[1],脑卒中每年的死亡率为12.7% ~27.2%[2]。我国脑血管病患者约700万人,每年新发病例150万~200万,死亡患者约100万[3]。抗血小板聚集药物在脑血管病防治中是经典老药,仍是目前国内外关注的热点之一。本文就抗血小板药物分类、作用机理、适应症及安全性评价等进展进行综述。
经典的抗血小板聚集药物四类:血栓烷 A2(thromboxane A2,TXA2)抑制剂、ADP(adenosine diphosphate)受体拮抗剂、磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)抑制剂和血小板膜糖蛋白ⅡbⅢa(glycoprotein,GPⅡbⅢa)受体抑制剂。
1.1 血栓烷A2(TXA2)抑制剂 代表药物阿司匹林(aspirin,ASA),通过不可逆性抑制环氧化酶(cycloxygenase,COX),使血小板内花生四烯酸转化TXA2受阻,导致血小板释放和聚集抑制,阻止血栓形成。COX 有两种亚型[4]:COX-1和 COX-2,生物学作用存在差异,血小板只含COX-1,活性被抑后不能重新合成COX-1,抑制作用持续整个血小板寿命周期,直至新血小板合成;COX-2存在于内皮等有核细胞,介导前列环素(prostacyclin,PGI2)合成,ASA对COX-2活性抑制,但内皮细胞可重新合成COX-2。常规剂量ASA对具抗栓作用的PGI2影响较小,小剂量ASA即可最大程度的抑制TXA2和最低限度影响PGI2,达到较理想的抗栓效果。
1.2 ADP受体拮抗剂 代表药物氯吡咯雷(clopidogre1)、噻氯匹定、坎格雷洛及普拉格雷。ADP本身是较弱的血小板激活剂,却是血小板激活中的必需因子,可增强其他激活剂作用,与血小板ADP相应受体结合使血小板形态变化,产生诱导聚集。抑制ADP受体可有效抑制血小板聚集,受体类型包括P2Y1、P2Y12和P2X1受体。P2Y1存在于血管内皮细胞和血小板,而拮抗剂的主要作用靶点是P2Y12受体,该受体仅存在于血小板膜,故可抑制血小板聚集但不影响ADP介导的血管反应。ADP与P2Y12受体的结合引起血小板不可逆聚集及介导TXA2产生,参与血小板激活后α颗粒释放及P选择蛋白的表达,对剪切力诱导的血小板聚集也有意义。
氯吡格雷[5]是ADP受体拮抗剂代表药物,体内经细胞色素P450氧化酶氧化成活性代谢产物,活化巯基基团与P2Y12受体半胱氨酸残基形成二硫键,对ADP与其受体不可逆阻断。不影响COX活性,可减弱其他激活剂通过ADP途径引起的血小板聚集,对花生四烯酸、肾上腺素、凝血酶、胶原等诱导血小板聚集有抑制作用。据药代动力学研究报道,氯吡格雷75 mg剂量产生最大血小板抑制时间为3~5 d;负荷剂量(300 mg)6 h内产生明显抑制,24 h达最大效应;600 mg时可在2~8 h达最大抑制。坎格雷洛直接作用于P2Y12受体,化学结构与三磷酸腺苷类似。普拉格雷是新噻吩吡啶类衍生物,新型P2Y12受体拮抗剂,抑制血小板水平有效持久,作用较有效剂量的氯吡格雷速率更快。
1.3 磷酸二酯酶抑制剂 主要药物[6]双嘧达莫(dipyridamole)和西洛他唑(cilostazol)。通过抑制血小板PDE活性,阻止cAMP降解,使cAMP增高,抑制多种因素所致的血小板聚集释放。双嘧达莫还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷摄取代谢,激活血小板腺苷环化酶增高cAMP的浓度,增强内源性PGI2活性和抑制TXA2形成。西洛他唑[7]是可逆性的抑制剂,能同时抑制PDE-3并有腺苷酸再摄取作用,可作用于血小板衍生生长因子,抑制血管平滑肌细胞增生并能直接舒张血管。
1.4 血小板膜糖蛋白ⅡbⅢa(GPⅡbⅢa)受体[8]拮抗剂 目前主要有3类药物,抗体类如阿昔单抗(abciximab)、肽类如埃替巴肽和非肽类如替罗非班等。GPⅡbⅢa受体是ADP、凝血酶、TXA2等诱导血小板发生聚集的最后共同通路,血小板聚集需通过该受体与相邻血小板经配体连接。正常稳定的GPⅡbⅢa受体[9]空间构象,在血浆中血小板诱导剂与相应受体结合后,空间构型改变活化暴露,纤维蛋白原中RGD(精-甘-天冬氨酸)序列与暴露活化的GPⅡbⅢa受体结合,同时结合了2个以上血小板激活的GPⅡbⅢa受体,血小板交联形成血栓。GPⅡbⅢa受体拮抗剂阻断纤维蛋白原配体与GPⅡbⅢa受体特异结合,有效抑制各种血小板激活剂诱导的聚集,是目前抗血小板药物中作用最强的药物。多种黏附蛋白(纤维蛋白原、vWF、纤维粘连蛋白等)含RGD序列,是活化的GPⅡbⅢa受体的特异性识别、结合位点,RGD序列具抗血栓靶向性,与血栓部位活化的血小板结合,对循环中的血小板没有影响。
抗血小板药物的应用应根据个体化风险和耐受程度选择药物[10],ASA[8]是唯一用于一级预防的抗血小板药物,ASA或ASA联合双密达莫缓释片或氯吡格雷单一疗法可作非心源性栓塞和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)二级预防首选。噻氯匹定因其副作用未被推荐优先使用。研究[11]报道西洛他唑有抗血小板聚集和扩张血管以及出血并发症少等特点,其详细的临床资料待进一步研究证实。
2.1 急性缺血性脑血管病的应用 大样本研究急性缺血性脑血管病48 h内服用ASA可显著降低随访期末病死和致残率,减少复发,轻度增加症状性颅内出血风险[12]。目前无其他抗血小板药物大样本急性期脑血管病随机对照试验研究。不符合溶栓适应证且无禁忌证的急性缺血性脑血管病患者应尽早予以ASA 150~300 mg/d(Ⅰ级推荐,A级证据),急性期后予以预防剂量(50~150 mg/d);不能耐受ASA者考虑氯吡格雷等治疗(Ⅲ级推荐,C级证据)。国外进行的新型抗血小板药物阿昔单抗的Ⅲ期试验研究因患者颅内出血发生率增加,未能证实其静脉治疗用于急性缺血性脑血管病的安全和有效性[13]。
2.2 脑血管疾病一级预防的应用 阿司匹林抗栓对照试验证据显示ASA对动脉粥样硬化所有事件(脑梗死、外周动脉疾病、冠心病事件等)均具疗效,是唯一的抗血小板一级预防用药,国外6项RCT汇总,纳入中危至高危患者95456例,服用ASA 75~500 mg,3.6~6.3年随访,肯定了ASA一级预防的作用。ASA使女性脑卒中危险降低17%,心血管事件危险降低12%,男性心血管事件危险降低14%,心肌梗死危险降低32%。2009年英国抗栓试验协作组[14]6项ASA卒中一级预防研究Meta分析,与对照组相比ASA未显著减少严重血管事件,但多数大宗RCT研究ASA一级预防用药的地位不可撼动。其他的抗血小板药物一级预防,目前缺乏循证依据。
2.3 脑血管疾病二级预防的应用 脑卒中等血管事件患者10年后较相同年龄和性别新发脑血管病人群再次发生脑血管病的风险高6倍[15],TIA患者3个月后较1周内再发脑血管事件高10.5%。研究表明10年死于脑血管病再发的风险约23%,因此二级预防至关重要。研究报告对145项RCT、超过10万例患者Meta分析,ASA二级预防脑血管事件发生危险降低22%;高危患者心脑血管事件发生危险性降低32%;汇总不同结果,非致死性脑血管病减少25%。英国抗栓试验协作组[14]二级预防研究Meta分析,ASA组每年严重血管事件绝对减少非常明显,6.7%(对照组8.2%),脑血管和冠脉事件减少约1/5,未见出血性脑血管事件显著变化。
氯吡格雷经循证资料证实作用相等或优于ASA[8],高危患者(脑血管病、冠心病、外周动脉疾病或糖尿病)可能更有效。氯吡格雷与ASA预防缺血性脑血管事件比较研究,ASA 325 mg/d组,氯吡格雷75 mg/d组,随访1~3年,两药预防脑血管事件疗效相似,事件发生率分别7.71%和7.15%;总的不良和出血事件中没有显著性差异(ASA 9.28%,氯吡格雷9.27%)。
双嘧达莫[8]减少血管性事件的发生率,但可能增加稳定性心绞痛患者运动诱导的心肌梗死发生率,主张合并冠心病或可疑冠心病的脑卒中患者单用ASA。ASA和双嘧达莫缓释剂联合防治缺血性脑卒中,效果可能较单用ASA好,未见更多的出血副反应,主要出血事件风险可能高于氯吡格雷[15]。
抗血小板治疗用药需掌握获益和风险度,代表药物ASA最常见的不良反应是胃肠道反应、黏C膜损伤、消化性溃疡,长期大剂量可致胃炎、消化道出血等[16]。高龄患者、消化道疾病史、皮质类固醇、抗凝血剂联合使用和Hp感染等是高危险的因素。亚洲人群的安全性研究资料报道,ASA与安慰剂相比未见显著增加的消化道和颅内出血风险。
3.1 颅外出血及消化道症状 国内报道ASA可致?轻度消化不良(31%),致命性出血和穿孔(3%),低于100 mg/d剂量出血发生率1.56%,大于200 mg/d为2.29%。研究认为ASA相比安慰剂使1000人每年增加1.2例消化道大出血。Campbell等[17]认为小剂量ASA副作用较低,ASA 30 mg/d的胃肠道不良反应低于300 mg/d,300 mg/d所致胃肠道不良反应低于1500 mg/d,不良反应存在剂量依赖效应。高危病人长期低剂量ASA使颅外出血(主要是胃肠道)风险增加近2倍。国外女性健康研究(Women’s Health Study,WHS)报道ASA和安慰剂组胃肠道出血发生率为4.6%和3.8%,主要差异在于非致死性胃肠道出血增加,致死性出血没有显著差异。美国医师保健研究(Physicians Health Study,PHS)报道小剂量ASA(75~325 mg/d)增加胃肠道不良反应发生率约0.5%。Hp感染或消化性溃疡史、合用非甾体抗炎药及其他抗栓药物、血液病、肝病等,出血的发生率高于安慰剂对照组。氯吡格雷可延缓溃疡的愈合,Gellatly[18]对已愈合溃疡患者服用氯吡格雷(75 mg/d)1年回顾研究,消化道出血发生率8.6% ~13.6%。抗血小板药物可引起少量鼻出血增加,但小剂量ASA和氯吡格雷发生鼻出血相对危险度比较未见到显著性差异。
3.2 颅内出血风险 美国抗血栓药物应用发现每年可导致约7000多例颅内出血患者,约有0.3% ~0.6%的颅内出血率,但其中有较多抗凝和抗血小板药物联合用药者,研究显示低剂量ASA联合氯吡格雷较单用氯吡格雷增加61%的颅内出血风险。国外关于ASA严重出血的荟萃分析,ASA相比安慰剂使每千人每年增加约0.3例颅内出血;抗栓协作组荟萃分析也显示,ASA增加颅内出血绝对值每1000例患者中服药3~5年增加1例,但是其中包含部分早期大剂量ASA(325~1300 mg/d)的临床资料。脑血管病合并高血压患者需注意血压的控制,合并糖尿病患者颅内出血随着高血压存在而增加[7],抗血小板药物安全用药需结合高龄、遗传、高血压、糖尿病等具体情况采取个体化措施。目前小剂量ASA(75~150 mg/d)未见证据显示显著增加脑出血的发生率,WHS研究和 PHS研究等多项小剂量ASA随机对照研究中ASA未发现显著增加颅内出血的发生率。
脑血管病是常见病、多发病,目前抗血小板聚集药物仍是防治脑血管病的主要药物。随着抗血小板聚集药物的研究进展,将逐步研制更加高效且毒副作用更少的抗血小板聚集药物,造福脑血管病患者。
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