慢性阻塞性肺疾病合并糖尿病患者中IL－6的表达

潘林海 综述 杨 恂 审校

1（遵义医学院2009级 呼吸内科研究生 遵义563003）

2（成都大学附属医院 呼吸内科，成都610081）

白细胞介素6（interleukin 6，IL－6）是由单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、活化淋巴细胞合成的一种细胞因子［1］。IL－6的主要生物学作用为：①参与调节炎症反应 ②急性时相反应 ③免疫调节作用 ④有促进造血的功能［1－3］。

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种可预防、可治疗的疾病，具有明显的全身效应，这些全身效应可能导致患者病情加重。COPD肺部表现的特征是气流受限，这种气流受限不完全可逆。气流受限通常呈进行性加重，与肺脏对有害颗粒或气体产生异常炎症反应有关［4］。COPD的发病机制至今尚未完全阐明。目前普遍认可COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，肺内的不同部位有巨噬细胞、T淋巴细胞以及中性粒细胞增加，从而使炎性细胞激活，进而释放多种介质来破坏肺的结构和（或）促进中性粒细胞炎症反应。吸入有害颗粒或气体、吸烟等因素均可产生炎症过程，导致肺部炎症和肺组织损害而发生COPD［5］。

COPD中炎症机制的作用越来越凸显，Sin等［6］阐述：持续存在的肺部和系统性的炎症反应是心血管系统和癌症的危险因素，亦不依赖于吸烟而单独存在于COPD中，并且增加COPD死亡率。这种观点已经被证实。Hogg［7］对159例COPD患者手术切除的肺组织标本中的小气道进行评价，并按GOLD指南对患者进行病情严重度分级。研究结果表明，炎症持续存在于COPD疾病的不同阶段（包括疾病早期）Tobin［8］认为细菌感染对COPD患者肺功能下降有重要的作用，并且气道细菌定植和不同的细菌种类与气道炎症反应强度和肺功能加速下降有关。提示炎症反应是COPD的一种发病机制。IL－6作为一种炎症细胞因子，探讨其与COPD关系的报道有很多，Yanbaeva等［9］研究结果显示，CRP和IL－6基因变异可能导致COPD患者的异质性与全身炎症相关联。宋卫东［10］等的研究显示肺泡巨噬细胞释放的IL－6的浓度升高可能和肺功能下降有关系，并且IL－6可能对COPD患者肺气肿的发展起着重要的作用。IL－6是COPD潜在的重要的炎性因子，研究表明血清或者痰液中含有高水平的IL－6与肺功能受损或肺功能更快下降有关。IL－6的升高与COPD患者的急性加重、肺部感染有关［11］。此外，大鼠肺部IL－6的超表达导致气道炎症和肺气肿，残气量增大。Dennis等［12］认定较差的肺功能可能与炎症介质的升高有关。

那么IL－6在COPD中是怎样变化的？何智辉等［13］的研究显示COPD患者血清IL－6质量浓度升高，并且认为IL－6与肺功能有显著相关性，且痰IL－6含量有助于预测COPD患者急性发作频率；Attaran等［14］研究显示IL－6水平升高可能与气流受限直接相关。孙雯雯等［15］试验表明COPD急性发作期血清中IL－6过度分泌，COPD患者治疗前后血清IL－6水平均高于健康者，且治疗前高于治疗后。牟小芬等［16］的研究发现IL－6在COPD稳定期的病程中可能没有重要意义。治疗后IL－6水平仍高于正常，表明在COPD缓解期仍有部分炎症细胞因子活跃表现，仍可能处于炎性损伤。也提示细胞因子是根据COPD病程的不同阶段而变化的，测定IL－6可以作为了解疾病的分期和疾病活动的情况。IL－6被认为与组织损伤及炎症有关。由于IL－6的血清浓度是随着感染控制而下降的，因而IL－6可以作为鉴别急性期和慢性炎症的指标之一。这些均提示IL－6与COPD存在着密切关系，可以作为监测病情观察疗效的重要指标之一。

炎症反应是COPD的发病机制之一，作为炎症因子之一的IL－6在COPD中又是如何表现的呢？在COPD气道炎症中，有些炎症细胞如中性粒细胞、T淋巴细胞和肺泡巨噬细胞渗出增加［17］，激活的炎症细胞释放IL－6等多种递质，这些炎症递质导致炎症加剧和气道重塑，不仅破坏肺的结构和（或）促进中性粒细胞等炎症反应和免疫应答，而且形成复杂的网络系统，使COPD患者气道黏膜中大量炎症细胞聚集、浸润，肺内损伤与修复交替出现，气流进行性、不可逆受限，最后引起肺泡壁的破坏和肺纤维化。还有研究表明，IL－6可增加胶原蛋白凝聚，抑制细胞外基质的分解、刺激成纤维细胞的增殖等，从而引起COPD气道纤维结缔组织形成和平滑肌增生，参与COPD气道重构的调节。正常情况下，血浆中的IL－6含量很低，正常值为108.85＋41.48 pg／ml。当其浓度增高时，可导致内皮血管损伤，促进免疫粘附及微血栓形成，并可抑制内皮修复，加剧血管受损，导致肺损伤，加剧肺功能恶化［18］。

此外，在COPD的防治中，国内外学者发现COPD并高血糖现象常见，越来越引起人们的重视，那么同样作为世界性疾病的COPD和糖尿病之间是否存在某种必然的联系呢？IL－6在糖尿病疾病中又有何种作用呢？

2型糖尿病是炎症性疾病的观点现已被广泛认同。众多研究表明了IL－6与糖尿病有密切关系。在对新诊断的2型糖尿病或已确诊为2型糖尿病的患者的病例对照研究中发现，与正常者相比，前两者的IL－6水平明显升高。另外有研究发现CRP和IL－6水平的增加预示了2型糖尿病的发生。而抗炎介质在急相反应减少的同时也减少了2型糖尿病发生的风险。IL－6可通过与胰岛素的相互作用影响2型糖尿病的发生。因此，IL－6可通过多种途径影响2型糖尿病的发生发展［19］。流行病学研究提供证据证明，炎症指标能预测糖尿病的发展和葡萄糖代谢异常。Pickup等发现2型糖尿病患者血清中TNF－a和IL－6较健康者明显升高，2型糖尿病与急性反应期的循环标志物和IL－6增加相关［20］。这些研究提示2型糖尿病是一种慢性炎症状态［21］。

炎症对2型糖尿病的形成起着一定作用，2型糖尿病是一低级炎症反映的概念已被人们认可。既然糖尿病亦是一种慢性炎症，那么作为炎症因子之一的IL－6在糖尿病中又是怎样变化的呢？许多研究表明，2型糖尿病患者血清炎症反应相关因子的浓度升高：英国Pickup等［20］发现糖尿病患者血浆中IL－6浓度明显高于对照组；鞠长年［22］研究结果表明2型糖尿病患者血清IL－6水平明显高于健康对照组；血糖控制组血清IL－6的水平在有效降糖治疗后有明显的降低。提示IL－6在糖尿病的发生、发展中起重要作用，也为我们对今后对糖尿病的病情监测、疗效判断提供了新的思路。

低度炎症状态参与糖尿病慢性并发症的发生和发展。那么IL－6在糖尿病的发病机制中是起怎样的作用呢？①IL－6水平增高，使肝细胞处于应激状态而大量分泌急性相蛋白，并通过IL－6激活脑、血管内皮、脂肪组织的急性相反应，参与胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）及2型糖尿病的发病。②IL－6的增加可能损害胰岛β细胞的功能，加重糖尿病的进程。③IL－6可通过减少胰岛素受体作用，导致IR而引起2型糖尿病。④IL－6通过JAK细胞因子信号转导分子途径发挥作用，造成高胰岛素血症及IR。⑤IL－6还可通过JAK细胞因子信号转导分子诱导细胞因子信号3抑制物（suppressor of cytokine’signaling 3，SOCS3）表达，导致IR［23］。由此可见，IL－6的浓度变化亦可反应糖尿病的病情变化。

2型糖尿病和COPD均为发病率较高的内科疾病，随着生活方式的改变和人口老龄化，老年人中同时亟患此两种病症者尤为多见。由于2型糖尿病患者物质代谢紊乱，微血管病变，免疫力低下，给COPD急性加重期（AECOPD）的治疗增加了困难。Jamal等［24］研究显示COPD患者2型糖尿病的发病率显著升高，提示COPD可能是2型糖尿病诱发的危险因素。Loukides等［25］研究表明COPD病人中极大数量的合并了胰岛素依赖性糖尿病，并且明显延长了呼吸道感染病人的住院时间，血培养中发现了大量的革兰氏阴性菌。现有研究认为血糖可能是影响AECOPD预后的一个新的预测因子，且AECOPD并高血糖现象比较普遍［26］。

COPD仍然是世界范围引起发病率和死亡率最高的疾病。COPD已经被证实和其他的全身性疾病如心血管病、糖尿病，骨质疏松症有关联。COPD被视为是一种炎症反应性疾病，炎症的作用可能超出肺部而延伸到疾病的全身效应和相关的复发病变并且在其中扮演重要的角色［27］。Dennis等［28］研究发现血糖控制不佳的2型糖尿病受试者与血糖控制良好的相比其FVC和FEV1比预计的低，因此可以认定较差的肺功能可能与炎症介质的升高有关.李冬祎等［29］对COPD合并糖尿病患者的肺功能变化进行了研究，结果显示提示COPD合并糖尿病进一步加重了限制性通气障碍。陈利强［30］阐述合并有糖尿病的COPD患者感染主要以革兰氏阴性菌为主，住院期间死亡率高于非合并糖尿病患者。患者的肺功能亦较差与普通COPD患者。任涟萍［31］高血糖使COPD患者的肺弥散功能进一步受损，而糖尿病病程长短与肺功能减退程度相关。因此，COPD并高血糖现象的研究正在被越来越多的学者关注。

IL－6在COPD及糖尿病中分别有以上所述的变化，而同时患有此两种疾病的人群数量庞大，那么IL－6在此类人群之间是否有浓度变化？至今仍没有相应的研究报道，探讨COPD并糖尿病这两种炎症损伤与IL－6水平变化，了解炎性介质对COPD并糖尿病的损伤值得进一步探讨。

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