过敏性紫癜病因及发病机制研究进展

陈 朋，肖风丽

过敏性紫癜（anaphylactoid purpura，AP）又称Henoch-Schonlein purpura（HSP），是一种由多病因引起的全身多个器官以小血管炎症为主要病变的系统性血管炎；可累及皮肤、胃肠道、关节、肾脏等多个系统，外周血中血小板计数正常范围，好发于3～l0岁儿童。迄今为止，该病的病因及发病机制仍未完全阐明，可能涉及感染、药物、遗传及某些食物诱发因素。近年来，对本病病因及发病机制的研究不断深入，并取得了重要进展和突破。

1 过敏性紫癜的病因

1.1 病原学研究

研究发现感染与AP的发病关系密切，在AP的发病原因中居首。

1.1.1 链球菌 1999年al-Sheyyab等[1]通过病例对照研究发现抗链球菌溶血素“O”阳性患儿发生AP的风险是阴性患儿的10倍。Rivera 等[2]报道了一例14岁女孩在链球菌感染后出现皮肤紫癜，小便异常，血清补体水平降低，病理提示紫癜性肾炎，表明链球菌感染可能在紫癜性肾炎的发生中起到一定作用。

1.1.2 幽门螺杆菌 Hoshino[3]报道了一例33岁的男性AP患者伴有幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染，在HP被消除后，患者紫癜症状消退，考虑HP感染可能与AP的发病有关。Mytinger等[4]也曾报道一例AP患儿伴有HP感染。但两者具体关系有待进一步研究。

1.1.3 病毒 Cioc等[5]报道在AP患者皮肤及肾小球毛细血管内皮细胞活检中发现存在微小病毒B19DNA。

1.2 药物因素

1.2.1 阿糖胞苷 阿糖胞苷是胞嘧啶与阿拉伯糖形成的糖苷化合物，用于抗肿瘤。Aktas等[6]报道一例急性粒细胞白血病患者应用阿糖胞苷治疗，一个月后出现过敏性紫癜。

1.2.2 三磷酸腺苷辅酶A 冷毓青等[7]曾报道一例20岁男性运动员参加比赛前静脉滴注三磷酸腺苷辅酶A，输完液后15min双下肢皮肤出现出瘀斑，2小时后紫癜逐渐增多，根据临床表现及检查结果诊断为单纯性紫癜。

1.2.3 厄洛替尼 Yuba等[8]报道过一例68岁的老年女性服用厄洛替尼抗癌药物，服用三个月后出现过敏性紫癜。

1.3 遗传因素

Peru等[9]对110例AP患儿对照研究，发现HLA-A2，A11和B35等位基因表达的增加与HLA- A1，B49 和B50表达的缺失可能是过敏性紫癜易感性的危险因素。Soylemezohlu等[10]研究了110例土耳其AP患儿，发现HLA-DRB1基因型与对照组存在显著性差异，HLA-DRB1基因型可能在土耳其儿童AP的发病中具有一定作用，但对AP的发展及严重程度起到何种作用目前尚不清楚。

1.4 其他疾病诱发

Kanashiki等[11]报道冷球蛋白血症患者伴发AP的病例，表明此病可能会诱发过敏性紫癜。Zurada等[12]研究了31例恶性肿瘤患者伴发AP的病例，其中排在前几位分别为：肺癌8例，多发性骨髓瘤5例，前列腺肿瘤5例，非霍奇金淋巴瘤3例。恶性肿瘤在临床上引起的AP较少见，具体发生机制仍不清楚，是否存在因果关系仍需进一步论证。

2 过敏性紫癜的发病机制

AP发病机制尚不明确，研究发现该病的发生发展过程中，多项免疫学指标发生了显著变化，在疾病的发展中起到重要作用。

2.1 体液免疫

2.1.1 IgA抗体 AP患儿体液免疫功能增强，B细胞多克隆活化，以IgA为主。Chua等[13]研究提示AP患者血清中IgA明显增高，器官粘膜中均以IgA沉积为主，免疫系统对抗原产生的免疫反应使IgA增多是其发病机制。

2.1.2 B7-H1表达 魏义花等[14]对36例AP患者和24例正常对照者研究显示，AP患者外周血单核细胞表面B7-H1的表达显著高于对照组，紫癜性肾炎患者外周血单核细胞表面B7-H1表达水平显著高于非紫癜性肾炎患者。AP的发病可能与B7-H1介导的协同刺激信号有关。紫癜性肾炎组单核细胞表面B7-Hl表达高于非紫癜性肾炎组，说明其发病可能与B7-H1的高表达相关。

2.1.3 补体 卫红梅等[15]研究发现AP患者C3、C4明显高于对照组，表明患者血清补体水平明显增高，提示AP患者的发病机制可能与免疫紊乱有关，补体的变化参与了免疫紊乱的发生。

2.2 细胞免疫 AP发病与T细胞功能紊乱有关，Wiercinski等[16]研究发现AP患儿CD4细胞百分比下降，CD8百分比上升，CD4/CD8比值降低，表明T细胞亚群失调及功能低下可能为AP发病的重要因素之一。另外Th1/Th2的平衡在免疫调节中也发挥重要作用。研究显示AP患儿有T细胞功能紊乱，Th1和Th2的失衡，Th2细胞优势活化，从而分泌的细胞因子增多，促使B细胞大量合成、分泌特异性IgE抗体，产生循环免疫复合物沉积于血管壁而引起炎症反应。

2.3 细胞因子

2.3.1 内皮素-1 人体体内有三种结构和作用不同的人内皮素（endothelin，ET），分别为ET-1、ET-2和ET-3。Carvin等[17]研究发现ET-1是由内皮细胞产生的血管活性调节剂，是收缩血管的最强物质，且与AP的关联性最强，在肾脏生理及病理过程中发挥重要作用。ET-1引起AP的发病机制可能与其在发病过程中形成的免疫复合物、多种炎症因子明显升高、血管内皮损伤等因素刺激血管内皮细胞合成和释放大量ET有关。同时，AP患者存在明显高黏滞血症，有利于免疫复合物沉积，加剧血管的炎症反应和器官功能损伤，进而使血液中ET-1水平升高，加重毛细血管内皮损伤，从而导致恶性循环。Fessatou等[18]对AP患者研究发现ET-1对急性期过敏性紫癜的发生具有一定作用，但尚未发现与紫癜性肾炎的相关性。

2.3.2 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一组功能强大且能产生多种效应的细胞因子，具有增加微静脉、小静脉通透性，促进血管内皮细胞分裂与增殖，使细胞质内钙离子聚集，诱导血管生成。Zeng等[19]对50例过敏性紫癜性肾炎患者、50例无肾脏受累的AP患者及50例健康人群VEGF-634G/C基因型的变化进行研究，结果发现VEGF-CC基因型在紫癜性肾炎患者中显著高于未累及肾脏的患者及健康对照组；紫癜性肾炎患者组CC基因型明显高于GG基因型；伴有CC基因型的过敏性紫癜患者血浆VEGF水平显著高于伴有GG及CG的基因型患者，表明VEGF-634G/G基因型在AP的发病中起一定作用。

2.3.3 胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和胰岛素样生长因子-结合蛋白-3（insulinlike growth factor-binding protein-3，IGFBP-3）Yildiz等[20]对44例AP患者（13例有蛋白尿，15例有血尿，16例有大便隐血）和26例健康者的血清IGF-1和IGFBP-3进行研究，结果发现AP患者血清IGF-1和IGFBP-3水平显著高于对照组；伴有蛋白尿的患者血清IGFBP-3水平明显高于没有蛋白尿的患者及健康对照组，此项研究提示IGF-1和IGFBP-3在AP发病机制中有一定作用，与患者肾脏受累有关，提示可作为实验室检测指标来协助临床诊治。

2.4 其他

2.4.1 Toll-like受体 Toll-like受体（Toll-like receptor，TLR）是固有免疫系统中细胞跨膜受体及病原模式识别受体之一，在病毒的识别与免疫应答中起着重要作用。Canpinar等[21]对23例AP患者和10例正常对照者研究分析发现，TLR2和TLR4在AP患者体内的表达显著低于健康对照组，提示致病菌引起的AP可能与TLR2及TLR4的表达有关。

2.4.2 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）Mahajan等[22]对20例急性期AP患者、20例康复阶段和20例健康者进行研究，检测MMPs在三组对象中的活动水平，结果发现MMPs的血清活动性在急性期及康复阶段组中均增加，此两组相比较无显著性差异；急性期、康复期与健康组MMPs的血清活动性比较，有显著性差异，研究结果表明AP的发病可能与MMPs相关。

AP的发病机制多认为是免疫因素介导的一种全身血管炎症，其病因涉及感染、药物、遗传、伴发于其他疾病等，其中感染在发病病因中居首，但是其确切的发病机制远未得到完全阐明，尚需进一步的临床观察及实验研究，发病机制的阐明将为有效治疗AP提供一定依据。

[1]al-Sheyyab M, Batieha A, el-Shanti H, et al. Henoch-Schönlein purpura and streptococcal infection:a prospective case-control study [J]. Ann Trop Paediatr, 1999, 19(3):253-255.

[2]Rivera F, Anaya S, Pérez-Alvarez J, et al. Henoch-Schönlein nephritis associated with streptococcal infection and persistent hypocomplementemia:a case report [J]. J Med Case Reports, 2010,4(1):50.

[3]Hoshino C. Adult onset Schönlein-Henoch purpura associated with Helicobacter pylori infection [J]. Intern Med, 2009, 48(10):847-851.

[4]Mytinger JR, Patterson JW, Thibault ES, et al. Henoch-Schönlein purpura associated with Helicobacter pylori infection in a child [J]. Pediatr Dermatol, 2008, 25(6):630-632.

[5]Cioc AM, Sedmak DD, Nuovo GJ, et al. Parvovirus B19 associated adult Henoch-Schönlein purpura [J]. J Cutan Pathol, 2002, 29(10):602-607.

[6]Aktas B, Topcuoglu P, Kurt OK, et al. Severe Henoch-Schönlein purpura induced by cytarabine [J]. Ann Pharmacother, 2009, 43(4):792-793.

[7]冷毓青, 回丽娟, 邹海滨. 静滴三磷酸腺苷辅酶A致过敏性紫癜1例 [J].中国医院药学杂志, 2008, 28(6):503.

[8]Yuba T, Nagata K, Shiotsu S, et al. Henoch-schonlein purpura induced by erlotinib (Tarceva): a case report [J]. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi, 2010,48(1):81-85.

[9]Peru H, Soylemezoglu O, Gonen S, et al. HLA class 1 associations in Henoch-Schonlein purpura: increased and decreased frequencies [J]. Clin Rheumatol, 2008, 27(1):5-10.

[10]Soylemezohlu O, Peru H, Gonen S, et al. HLA-DRB1 alleles and Henoch-Schonlein purpura: susceptibility and severity of disease [J]. J Rheumatol,2008, 35(6):1165-1168.

[11]Kanashiki E, Nakazawa E, Akimoto T, et al. Case of Henoch-Schonlein purpura nephritis complicated with essential mixed cryoglobulinemia [J].Nippon Jinzo Gakkai Shi, 2008, 50(8):1024-1029.

[12]Zurada JM, Ward KM, Grossman ME. Henoch-Schonlein purpura associated with malignancy in adults [J]. J Am Acad Dermatol, 2006, 55(5 Suppl):S65-70.

[13]Chua IC, Aldridge CR, Finlay AY, et al. Cutaneous IgA-associated vasculitis induced by alcohol [J]. Br J Dermatol, 2005, 153(5):1037-1040.

[14]魏义花, 蒋东英, 杨磊, 等. 过敏性紫癜患者外周血白细胞B7-H1分子的表达 [J]. 中国麻风皮肤病杂志, 2009, 25(11):818-820.

[15]卫红梅, 朱国际. 过敏性紫癜患儿血清补体水平变化的临床研究 [J]. 中国血液流变学杂志, 2009, 19(2):279-280.

[16]Wiercinski R, Zoch-Zwierz W, Wasilewska A, et a1. Lymphocyte subpopu1ations of peripheral blood in children with Schonlein-Henoch purpura and IgA nephropathy [J]. Pol Merkur Lekarski, 2001,10(58):244-246.

[17]Carvin JL, Herrera M. Physiological actions of renal collecting duct endothelin [J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2005, 288(5):F910-911.

[18]Fessatou S, Nicolaidou P, Gourgiotis D, et al. Endothelin 1 levels in relation to clinical presentation and outcome of Henoch- Schonlein purpura [J]. BMC Pediatr, 2008,8:33.

[19]Zeng HS, Xiong XY, Chen YY, et al. Gene polymorphism of vascular endothelial growth factor in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis [J]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi, 2009, 11(6):417-421.

[20]Yildiz B, Kural N, Aydin B, et al. Increased serum levels of insulin-like growth factor(IGF)-1 and IGF-binding protein-3 in Henoch-Schonlein purpura [J]. Tohoku J Exp Med, 2008, 214(4):333-340.

[21]Canpinar H, Ozaltin F, Bilginer Y, et al. Toll-receptors 2 and 4 cell surface expression reflects endotoxin tolerance in Henoch-Schonlein purpura [J].Turk J Pediatr, 2010, 52(1):22-27.

[22]Mahajan N, Bisht D, Dhawan V, et al. Transcriptional expression and gelatinolytic activity of matrix metalloproteinases in Henoch-Schonlein purpura [J]. Acta Paediatr, 2010, 99(8):1248-5122.