妊娠期特异性皮肤病

敖俊红，杨蓉娅

妊娠期妇女内分泌系统和免疫系统均会产生一些适应性生理变化，并影响至全身各系统。上述变化，除了可以引起妊娠期妇女皮肤出现相应的生理性改变，如皮肤色素、毛发、指甲、腺体、结缔组织、血管等的生理性变化，以及非妊娠相关皮肤病的病情变化之外，更为重要的是，还可以导致妊娠期特异性皮肤病的发生，主要包括：妊娠性类天疱疮、妊娠肝内胆汁淤积、疱疹样脓疱病、妊娠性多形疹、妊娠丘疹性皮肤病等。本文主要介绍妊娠期特异性皮肤病的分类、临床特点、诊断和鉴别诊断、治疗、预后及对胎儿的影响等方面的研究进展。

1 妊娠性类天疱疮（pemphigoid gestationis，PG）

1.1 临床特点

又称妊娠疱疹，北美洲孕妇发病率为1/50000，英国发病率为1/40000，也有学者统计统计孕妇发病率高至1/1700。61%～80%患者单体型HLA-DR3阳性，52%～53%患者单体型HLA-DR4阳性，50%患者两者均呈阳性[1]。本病主要发生于妊娠后期和产褥期，34%发生在妊娠6～9个月，18%发生在妊娠前3个月，14%发生在产后。初发皮损表现为瘙痒性红斑、丘疹、风团和斑块，数天至数周后发展为类天疱疮样皮损，表现为泛发性、张力性、浆液性大疱及糜烂，多分布于腹部，特别是脐周，全身皮肤均可发疹，但一般不累及面部、黏膜以及掌跖等部位。早期皮损组织病理改变表现为表皮棘细胞层水肿，角质细胞灶性坏死，真皮浅中层水肿，真皮血管周围淋巴细胞、组织细胞及嗜酸粒细胞浸润。水疱期组织病理表现为表皮下水疱，基底膜带和疱内可见较多嗜酸粒细胞浸润。直接免疫荧光（direct immunofluorescence，DIF）检查：100%患者皮损周围正常皮肤组织的基底膜带可见C3线状沉积，25%～30%患者可见lgG（主要是lgG1）沉积。间接免疫荧光（indirect immunofluorescence，IIF）检查：30%～100%患者可见循环lgG抗体[2]。

1.2 鉴别诊断

妊娠性天疱疮早期皮损临床表现及组织病理与妊娠性多形疹相似，难以鉴别，可以通过DIF检查，以及妊娠性多形疹患者多有明显妊娠纹、妊娠性类天疱疮患者皮损累及脐周等特点可对上述两种疾病加以鉴别。此外本病还需与大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎、线状lgA皮病、大疱性红斑狼疮、多形性红斑、大疱性药疹及接触性皮炎鉴别，均可通过DIF和IIF检查进行鉴别[1]。

1.3 治疗

妊娠性类天疱疮的治疗需根据皮损分期及严重程度而选择不同治疗方案。早期可选择皮质类固醇激素联合局部润肤剂外用，口服抗组胺药物应根据孕期进行选择，怀孕前3个月，可选择具有镇静作用的抗组胺药物如扑尔敏、氯马斯汀、二甲茚定等，而在妊娠后期，需选择无镇静作用的抗组胺药物如氯雷他定、西替利嗪等，无镇静作用的新一代抗组胺药物，如地氯雷他定、左卡巴斯汀、左西替利嗪不推荐使用[3]。出现水疱后，应系统应用皮质类固醇激素，可给予泼尼松0.5～1mg/kg/d 以缓解瘙痒和控制新的水疱形成，按此剂量治疗3天，症状无缓解时泼尼松剂量应增加至2mg/kg/d，症状缓解后2周，泼尼松逐渐减量至最低有效剂量并维持治疗，对常规治疗疗效不佳患者可考虑应用免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、氨苯砜、甲氨蝶呤、环孢素以及静脉注射免疫球蛋白，严重病例可考虑血浆置换[1]。

1.4 预后及对胎儿影响

该病在妊娠期可出现病情加重和消退交替出现的情况，妊娠末3个月病情可缓解减轻，而50%～75%患者产后症状复发，但病情很少迁延不愈，再次妊娠可导致病情复发，口服避孕药可致病情加重和导致疾病复发，故本病患者应避免口服避孕药。本病是一种自限性疾病，不予以治疗产后数周或数月可自行消退。本病对胎儿有一定影响，由于IgG1可通过胎盘转移到胎儿，因此10%患者娩出的胎儿可出现荨麻疹样皮损和水疱，90%胎儿为亚临床状态，不出现皮肤损害，但脐带血或皮肤免疫病理检查证实有自身抗体存在。与正常妊娠相比，早产儿和低体质量儿比例增加，这可能与系统应用皮质类固醇激素以及自身抗体导致胎盘功能不足有关[4]。

2 妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）

2.1 临床特点

又称妊娠瘙痒症、产科胆汁淤积症、妊娠期黄疸、妊娠胆汁淤积症，常发生于妊娠末3个月，25%患者发生在妊娠中期，10%患者发生在妊娠早期。一般无原发皮肤损害，患者均存在剧烈瘙痒，夜间瘙痒严重，早期瘙痒症状发生在掌跖部，逐渐泛发至全身，可见继发性皮肤损害，如抓痕、结痂，严重者可为结节性痒疹损害，常累及胫前、前臂，部分患者可累及臀部和腹部[2,5]。患者常有恶心、右腹部不适症状，且患胆石症的风险增加。由于伴有肝外胆汁淤积，10%患者有黄疸，可出现脂肪泻，导致脂溶性维生素（如维生素K）吸收减少和体重下降，如未予以补充维生素K，将增加生产时和产后出血的风险。血清胆汁酸升高是ICP敏感的指标，20%～60%患者谷丙转氨酶升高，患者γ-谷氨酰基转移酶水平表现为正常或略升高，而正常孕妇于妊娠后期常降低，10%～20%患者有高胆红素血症，血清蛋白电泳显示白蛋白轻度降低，α2球蛋白及β球蛋白增高，皮肤组织病理改变无特异性，免疫荧光检查阴性。

2.2 鉴别诊断

临床上ICP需与瘙痒性皮肤病及可引起瘙痒症状的系统性疾病相鉴别，如妊娠性类天疱疮、妊娠性多形疹、妊娠丘疹性皮肤病等，ICP无原发皮疹，血清胆汁酸升高（＞11μmol/L）为鉴别要点。此外还需与妊娠期过敏反应、细菌或病毒疹、疥疮相鉴别。伴有黄疸者需与妊娠急性脂肪肝、病毒性肝炎、先兆子痫伴有肝酶升高、药物性黄疸等鉴别。

2.3 治疗

治疗目的是降低血清胆汁酸以维持妊娠、改善患者症状、减少胎儿危险。消胆胺、地塞米松、抗组胺药物、苯巴比妥及熊脱氧胆酸可改善患者瘙痒及黄疸症状，熊脱氧胆酸不仅能缓解母亲瘙痒症状，还能降低脐带血、羊膜液和初乳中的胆酸水平，改善胎儿预后可作为第一线用药，S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosvlmethionine）可增加熊去氧胆酸的疗效，二者联用对母亲和胎儿安全，可降低与ICP有关的胎儿死亡率[6,7]。

2.4 预后及对胎儿影响

ICP所致瘙痒症状及黄疸可于产后1～2天内消退，部分患者可持续1～2周，ICP不会增加流产的风险，再次妊娠及口服避孕药可致本病复发。患者血清中胆汁酸升高，特别是高于40μmol/L时，将增加胎儿出现早产等风险的发生率，胎盘缺氧可造成胎儿呼吸窘迫、早产和死产。部分患者合并肝外胆汁淤积、致维生素K缺乏，可导致胎儿溶血。ICP患者出现畸胎风险未见增加。

3 疱疹样脓疱病（impetigo herpetiformis）

3.1 临床特点

又称妊娠泛发性脓疱型银屑病，是一种少见的与妊娠相关的脓疱性皮肤病，多在妊娠末3个月发病，也可发生在妊娠前3个月或产后。本病常伴有全身症状，如疼痛、发热、寒战、恶心、呕吐、谵妄、腹泻、以及由低钙血症引起的手足抽搦等。典型皮损表现为红斑基础上的表浅性黄绿色小脓疱，呈环状或簇集性分布于皮损边缘，皮损中央脓疱常破溃、形成结痂或脓疱疮。皮损泛发全身，但一般不累及面部、手足，多无瘙痒症状，皮损消退后可见炎症后色素沉着[7]。实验室检查可见白细胞、中性粒细胞增多，红细胞沉降率升高，低白蛋白血症、缺铁性贫血、伴有甲状旁腺功能减退者可见血清钙、磷及维生素D水平下降，血液及脓疱培养阴性。组织病理学特征同脓疱性银屑病，免疫荧光检查阴性。

3.2 鉴别诊断

本病除了需要与妊娠性类天疱疮、妊娠性多形疹等妊娠期特异性皮肤病相签别外，还需要与妊娠期发生的水疱性疾病如大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、急性泛发性发疹性脓疱病等相鉴别。

3.3 治疗

系统应用皮质类固醇激素为一线治疗方案。口服泼尼松龙初始剂量可从15～30 mg/d开始，根据病情需要，可增至60～80 mg/d。尽管泼尼松龙无致畸作用，但可导致胎膜早破、妊娠糖尿病等并发症及巨大儿。对泼尼松龙治疗抵抗或减量过程中病情复发的患者，可考虑选用环孢素。环孢素虽可致胎膜早破，但未见明显的致畸作用，因此环孢素可作为妊娠期该病的二线用药。产后可采用口服维甲酸、PUVA及甲氨喋呤等治疗，上述治疗方法可单独使用亦可与皮质类固醇激素联合使用[8,9]。

3.4 预后及对胎儿影响

本病孕妇预后较好，由低钙血症导致的谵妄、惊厥及手足抽搦应尽早诊治。本病胎儿预后不良，即使是病情得到有效控制的患者，胎儿仍有产生严重并发症的风险，包括死胎、新生儿死亡以及胎儿畸形，胎盘功能不全是导致上述并发症的主要原因。

4 妊娠性多形疹（polymorphic eruption of pregnancy，PEP）

4.1 临床特点

又称妊娠瘙痒性荨麻疹性丘疹和斑块、妊娠中毒性红斑、妊娠迟发痒疹，是一种良性、自限性、瘙痒性皮肤病。本病一般发生于妊娠末3个月，特别是孕36~39周，也可发生于产后2周（15%），初发皮疹表现为发生在腹部妊娠纹周围的荨麻疹样丘疹，伴有剧烈瘙痒，50%患者皮疹发展为具有多形性特征的皮损，40%患者皮疹表现为分布于妊娠纹上的丘疱疹和微小水疱或是风团样疹，20%患者出现类似多形红斑的靶形损害，18%患者有环形或多环形风团[10]，皮损可累及臀部、大腿近端和背部，皮损很少累及手臂、小腿、面部及手部[11]。实验室检查，部分患者血清IgE升高，皮损组织病理变化无特异性，与疾病所处时期及严重程度相关，主要为角化过度、角化不全、棘层肥厚、表皮和真皮乳头层水肿，海绵形成，表皮下小水疱，真皮浅中层血管周围淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞浸润。直接和间接免疫荧光检查多为阴性[10]。

4.2 鉴别诊断

本病皮疹多样，需与妊娠性痒疹、妊娠性类天疱疮、药物性皮炎、接触性皮炎、多形性红斑、玫瑰糠疹、疥疮等鉴别[12]。

4.3 治疗

本病具有自限性且无并发症，治疗目的主要是控制瘙痒及新发皮疹。局部使用皮质类固醇激素如莫米松、氯氟舒松、0.1%倍他米松戊酸酯和局部使用止痒剂如薄荷脑可有效控制瘙痒症状。可酌情加用抗组胺药物如氯雷他定和西替利嗪[3]。

4.4 预后及对胎儿影响

本病孕妇预后良好，皮疹多可在4～6周内消退，伴有细小脱屑，一般无炎症后色素沉着及瘢痕形成，胎儿无危险，新生儿无皮疹[13]。

5 妊娠丘疹性皮肤病 （papular dermatoses of pregnancy）

5.1 妊娠痒疹（prurigo gestationis）

1904年由Besnier首先报告，是一种妊娠期良性瘙痒性皮肤病，孕妇发病率约1:300，主要发生在妊娠中期（约25～30周），也有学者认为本病可发生于妊娠的任何时期，皮疹与非妊娠者的结节性痒疹相似，早期为四肢和躯干伸侧的瘙痒性红色丘疹和结节，后期皮损表现具有多形性，可有表皮抓破、结痂和湿疹样改变[14]。皮损组织病理变化无特异性，表现为真皮上部慢性炎细胞浸润，免疫荧光检查阴性，部分患者血清IgE水平升高。临床上首先需要与其他妊娠特异性皮肤病如妊娠性多形疹、妊娠特应性皮炎相签别，其次要与发生于妊娠期的非妊娠相关的瘙痒性皮肤病如特应性皮炎相签别，另外还要与疥疮、药物性皮炎、节肢动物叮咬等相鉴别。局部外用中效皮质类固醇激素和内服抗组胺药可有效控制瘙痒和皮疹，也可外用含有3%～10%尿素的润肤剂，以及止痒剂如薄荷脑和聚乙二醇单十二醚等。本病一般预后良好，对母亲或婴儿无不良影响。

5.2 妊娠瘙痒性毛囊炎（pruritic folliculitis of pregnancy，PFP）

1981年由Zobemanhe和Famer首先报告，发病率为1:3000，主要发生在妊娠中后期，初发皮损表现为胸背部3～5mm大小的红色丘疹，逐渐发展形成全身泛发的毛囊性红丘疹和脓疱，多伴有剧烈瘙痒，也有部分患者无自觉症状。病因不明，有学者认为可能与母源性雄性激素超敏反应有关[15]。皮损组织病理变化无特异性，表现为急性毛囊炎，主要为毛囊内脓疱伴中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞浸润，真皮轻中度水肿，血管周围淋巴细胞、组织细胞及嗜酸性粒细胞浸润。革兰氏染色和PAS染色阴性，提示为无菌性脓疱。免疫荧光检查阴性，部分患者雄性激素水平增高。本病需与妊娠性多形疹、妊娠性痒疹、妊娠性类天疱疮相鉴别，皮损表现中无水疱性损害、非特异性的组织病理变化以及DIF检查阴性可与妊娠性类天疱疮相签别；PFP患者缺少妊娠纹和风团样皮疹，可与PEP相签别；妊娠性痒疹无毛囊性丘疹，且皮疹好发于四肢，该特点与PFP不同。此外PFP还需与寻常痤疮及细菌性毛囊炎相鉴别，PFP无黑头粉刺，不累及面部，但具有剧烈瘙痒症状，可藉此与痤疮相鉴别，通过特殊染色和培养可以区分PFP和细菌性毛囊炎。治疗上可用低效皮质类固醇激素、10%过氧苯甲酰以及UVB照射治疗，本病产后数周可消退，一般预后良好，对母亲或婴儿无不良影响。

5.3 妊娠特应性皮肤病（atopic eruption of pregnancy，AEP）

发生于具有个人或家族特应性皮炎病史，和/或IgE水平升高的妊娠期妇女，是一种良性妊娠特异性瘙痒性皮肤病，表现为湿疹样或丘疹性皮疹，患者有剧烈瘙痒。75%患者于妊娠早中期发病，20%患者表现为原有特应性皮炎加重，80%表现为首次发病或较长缓解期后再次发病。主要表现为瘙痒性、痒疹样和湿疹样皮疹，发生于特应性皮炎的典型发病部位，如颈部和四肢屈侧。AEP的组织病理变化无特异性，随疾病的演变而发生相应的变化，DIF和IIF检查皆为阴性，20～70%患者血清总IgE和嗜酸粒细胞水平升高。临床上需与妊娠性类天疱疮、PEP、ICP、疥疮、玫瑰糠疹、药物性皮炎、细菌或病毒疹鉴别。病情轻的患者可局部外用弱效皮质类固醇激素，或使用含尿素的润肤剂。严重者可系统使用抗组胺药和皮质类固醇激素，继发细菌感染者应系统和局部应用抗菌素，UVB可做为本病的辅助治疗。母亲或胎儿预后良好，再次妊娠可导致病情复发，胎儿无危险[16]。

6 结语

妊娠期特异性皮肤病，如妊娠性类天疱疮、妊娠肝内胆汁淤积、疱疹样脓疱病对胎儿有影响，可导致死胎、早产、胎儿呼吸窘迫症，通过组织病理、免疫荧光、实验检查可诊断。而妊娠性多形疹、妊娠痒疹、妊娠瘙痒性毛囊炎对胎儿无危险。皮质类固醇激素是治疗妊娠性类天疱疮和疱疹样脓疱病的一线药物，熊去氧胆酸可用于妊娠肝内胆汁淤积的治疗，而对一些良性妊娠期皮肤病，则可局部和系统应用皮质类固醇激素或合用抗组胺药治疗。

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